Korsordslexikon och nätkryss.   -> 




Mereca

Fas I/II-studiens utfall för bl a medianöverlevnaden i metastatisk njurcancer lovar mycket gott inför den större Fas II-studien MERECAS utfall i metastatisk njurcancer som ska presenteras i september 2019



framgår på sidan 12 att det var 3 av 11 patienter i Fas I/II-studien i metastatisk njurcancer som inte uppnådde 3 olika studiers jämförelsedata med medianöverlevnad på 14-16 månader (Heng  2009; Ko 2014; Mejean 2018), medan övriga 8 gjorde det med råge så att medianöverlevnaden för hela gruppen blev hela 48 månader vilket motsvarar en i cancersammanhang kraftig medianöverlevnadseffekt på ca 2.7-2.8 år.  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5477104/

Slumpfaktorer m m kan dock påverka en så liten studie relativt mycket, men t o m även om man korrigerar för en antagen enorm tur i utfallet och därför tar bort alla de 4 bästa utfallen i Immunicums Fas I/II-studie i metastatisk njurcancer så skulle medianöverlevnaden för de 7 återstående patienterna ändå bli ca 24 månader, dvs ca 8-10 månader längre än jämförelsedatan, vilket fortfarande skulle vara ett mycket bra utfall som om det hade uppnåtts i en stor kontrollerad Fas III-studie skulle var fullt tillräckligt för marknadsgodkännande m a p effekten. 
En storsäljare inom cancer sedan många år angiogeneshämmaren Avastin blev med en mycket sämre biverkningsprofil marknadsgodkänt trots en medianöverlevnadeffekt på endast omkring 1-3 månader i några olika cancerindikationer.
Så utgår man från att utfallet för de 7 återstående patienterna enligt resonemanget ovan, vilket utfall i sig vore bra, i själva verket var ett mer normalt utfall väntevärdemässigt, så är sannolikheten ytterst liten att de 4 ytterligare utfallen alla är starkt gynnsamma, men som de de facto var. Antag att ilixadencel-behandlingen medförde t ex 20-40  % sannolikhet för ett tillräckligt bra dvs kliniskt relevant förbättrat utfall för en enskild patient jämfört med enbart standardbehandling (vilket uppskattningsvis borde kunna vara kompatibelt med det OK utfallet för de 7 patienterna), då skulle det även uppkomma för samtliga de 4 övriga patienterna med en sannolikhet på ((20 till 40)%)^4 = 0.16 % - 2.56 %.
Denna enkla kalkyl visar att det måste väldigt mycket slump till (och/eller bias i urvalet av patienter) för att inte Fas I/II-utfallet ska tolkas som att ilixadencel gav en åtminstone bra effekt på medianöverlevnaden.

I Fas I/II-studien var det 3 av 11 patienter som förutom ilixadencel även fick tyrosinkinashämmaren sunitinib och 3 andra som istället fick tyrosinkinashämmaren pazopanib efter ilixadencelbehandlingen. Dessa två läkemedel har åtminstone 3 gemensamma receptorer som de båda binder till (VEGFR, PDGFR, c-Kit). Samtliga dessa 6 patienter passerade förväntad överlevnad med råge, förmodligen med en synergieffekt av kombinationen med ilixadencel. 
För de 3 som avled snabbt inom ca 3-7.5 månader var utgången kanske redan tämligen given pga sarkomatös njurcancer. Ilixadencels effekt tar sannolikt en viss tid för att bli fullt verkande. 
De 2 övriga patienterna som enbart fick ilixadencel passerade förväntad överlevnad med råge, faktiskt trots att den ena hade sarkomatös njurcancer.

Den här studien 
ger en förklaring till på vilket sätt även sunitinib dvs liksom checkpointhämmare kan underlätta för tumörspecifika T-celler t ex aktiverade av ilixadencel. Sunitinib verkar i njurcancer med flera olika mekanismer, men det som sannolikt är mest relevant i detta sammanhang är att sunitinib reducerar myeloid-deriverade suppressorceller (MDSC) vilka annars motverkar cytotoxiska CD8+ T-cellers förmåga att angripa tumörceller. Vidare nedreglerar sunitinib även tumörinfiltrerande regulatoriska T-celler (Treg) som annars nedreglerar cytotoxiska CD8+ T-celler. 

Synergieffekter mellan ilixadencel och sunitinib respektive pazopanib är sannolikt huvudförklaringen till Fas I/II-studiens visade höga medianöverlevnadseffekt på ca 2.7-2.8 år.

Med checkpointhämmare uppkommer en annan synergieffekt via flera olika nedströms mekanismer som direkt motverkar tumörens egen immunsuppression av aktiverade CD8+ T-celler genom att checkpointhämmarna är monoklonala antikroppar som kan blockera receptorn PD-1 på dessa T-cellers yta alternativt blockera receptorns ligand PD-L1 vilket hindrar att tumören genom ett högt uttryck av liganden PD-L1 aktiverar T-cellernas PD-1-receptor, men kvalitativt sett är slutresultatet liknande, dvs av ilixadencel aktiverade tumörspecifika CD8+ T-celler får i båda fallen en ökad möjlighet att angripa och döda tumörceller.
I sammanhanget kan nämnas att Immunicums levercancerstudie i Fas I/II och in vitro-studier visade att en kombination med sorafenib däremot inte var lämplig eftersom åtminstone två olika mekanismer av sorafenib istället båda motverkade ilixadencels egen verkningsmekanism. Men även i levercancer finns dessbättre numera en bra kombinationsmöjlighet för ilixadencel eftersom en checkpointhämmare under 2018 har godkänts även i den indikationen.

I MERECA var ett exklusionskriterium förväntad överlevnad mindre än 4 månader, mot 3 månader i Fas I/II-studien så därför bör sannolikheten minska något lite att en given patient i MERECA avled så tidigt att ilixadencel inte hann ge full effekt, och att sunitinib-behandling med dess förväntade synergieffekt (eftersom det kan motverka tumörens egen immunsuppression) inte heller hinner ges och verka. 
Vidare gavs sunitinib till varje patient (5-8 veckor efter operation)  i MERECA och inte som för flera patienter inte alls i Fas I/II-studien. Sammantaget bör därför chansen till synergieffekt öka något i MERECA jämfört med i Fas I/II-studien, vilket skulle öka framgångschansen något relativt det redan väldigt lovande Fas I/II-utfallet. I båda studierna inkluderades njurcancerpatienter med hög risk och intermediär risk men däremot inte låg risk.

En fallstudie i Fas I/II-studien i metastatisk njurcancer kan göras med anledning av en publicerad extern studie av 16 njurcancerpatienter med hjärnmetastaser som blev behandlade med sunitinib. Inte i ett enda fall fick man tillräcklig respons och medianöverlevnaden var endast 6.3 månader. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24268852
En patient som ingick i Immunicums Fas I/II-studie hade hela 4 hjärnmetastaser (och dessutom 3 andra metastaser) men i det fallet fick patienten dessutom först ilixadencel och senare sunitinib och alla metastaser försvann och patienten hade per oktober 2018 överlevt ca 10 ggr så länge som de ovan hade överlevt i median som enbart fick sunitinib. Denna fallstudie visar tydligt vad som kan hända om ett preparat som ilixadencel som aktiverar tumörspecifika CD8+ T-celler kombineras med ett annat (i detta fall sunitinib) som kan bana väg för CD8+ T-cellers angrepp på tumörer inklusive metastaser genom att motverka tumörers eget nedtryckande av CD8+ T-celler.

Eftersom Immunicum även har visat att en betydande andel njurcancerpatienter, dels i Fas I/II-studien och dels i MERECA enligt tidiga interimsdata i PM 29 jan 2016  och i det senare fallet jämfört med kontrollgruppen har fått en stor infiltration av tumörspecifika CD8+ T-celler i cancertumörerna som tydliggör den önskade verkningsmekanismen av ilixadencel i praktiken så minskar det risken kraftigt för att det väldigt positiva utfallet i Fas I/II-studien helt skulle kunna ha berott på slumpen och det minskar därför även risken att MERECA-studien skulle misslyckas. 
Jag betraktar det därför som mycket sannolikt att ilixadencel i en stor andel njurcancerpatienter kan aktivera ett tumörspecifikt CD8+ T-cellsvar, men bl a eftersom olika individers immunförsvar och tumörer kan ha varierande egenskaper blir den förväntade överlevnadseffekten av ilixadencel även varierande mellan olika patienter inom en behandlad stor grupp cancerpatienter. 

Om Fas I/II-studien ändå gav ett "förskönande" utfall t ex pga alltför gynnsamt slumpvis eller bias-påverkat urval av patienter så skulle i sin tur MERECAs utfall med större sannolikhet än annars kunna bli svagare än min egen förväntan, t ex i slutändan mekanistiskt förklarat av att cancertumörer ibland kan underlåta att presentera neoantigen på tumörcellytan vilket sannolikt skulle kunna omöjliggöra att även av ilixadencel aktiverade tumörspecifika CD8+ T-celler känner igen tumörcellerna. 
Om en patients metastas teoretiskt sett inte skulle ha ett enda neoantigen gemensamt med en primärtumör som blir injicerad med ilixadencel skulle inte behandlingen kunna ge upphov till någon neoantigen-baserad CD8+ T-cellsaktivering som sedan leder till tumörcellsdöd, men det bör ha låg sannolikhet även om det kanske inte kan uteslutas i några fall. Antalet neoantigen varierar kraftigt mellan olika patienter. 
Denna studie visar dock att neoantigen uppkomna av en speciell mekanism är som vanligast just i njurcancer och mycket immunogena vilket är gynnsamt. 
Vidare kanske synergieffekten mellan ilixadencel och sunitinib trots ett något hårdare exklusionskriterium m a p förväntad överlevnad inte hann uppkomma hos en större andel behandlade patienter i MERECA beroende på att de kan ha avlidit väldigt tidigt innan sunitinib sattes in, såsom skedde för några få patienter i den mindre Fas I/II-studien i njurcancer. 

Angående biverkningar av ilixadencel har de hittills varit ringa trots nära 100 behandlade patienter i kliniska studier, och det är även naturligt då ilixadencels verkningsmekanism innebär att endast tumörspecifika neoantigen ger upphov till ett av ilixadencel genererat immunsvar mot dem och inte mot normal vävnad eftersom den "per definition" inte innehåller neoantigen. Thymuskörteln har nämligen medverkat till att T-celler som känner igen kroppsegna proteiner i normal vävnad ska elimineras eftersom det egna immunsystemet inte ska angripa sådan vävnad.

En intuitiv slutsats, utan att om det vore möjligt försöka räkna ännu noggrannare på detta matematiskt, bör sammantaget enligt min bedömning vara att sannolikheten för att MERECA-utfallet dvs den större Fas II-studien i metastatisk njurcancer ska bli lyckosamt m a p de två primära effektmåtten är långt över 50 %, vilket räcker för att implicera en väldigt gynnsam risk/reward att med en lämplig portföljandel syna utfallet som ska presenteras i september 2019 i synnerhet eftersom ilixadencels verkningsmekanism är tillämpbar på alla cancerindikationer med injicerbara solida tumörer och bolagsvärdet fortfarande och troligen länge till endast är en bråkdel av vad en sådan framgång i MERECA borde motivera och Big Pharma skulle då om inte förr sannolikt vara väldigt intresserade av att inlicensiera ilixadencel eller köpa upp läkemedelskandidaten. 
Merck KGaA och Pfizer som redan visat sitt intresse för Ilixadencel genom att utan kostnad för Immunicum förse Immunicums ILIAD-studie med deras egen checkpointhämmare avelumab för kombinationsbehandling med ilixadencel är några möjliga sådana Big Pharma. Den exceptionellt gynnsamma biverkningsprofilen av ilixadencel är en stor konkurrensfördel vid sådan kombinationsbehandling.

Mitt eget subjektiva väntevärde för MERECA-utfallet är i nuläget kring 8 månader - 2 års medianöverlevnadseffekt men det kommer kräva längre uppföljning för att kunna fastställa en riktigt hög medianöverlevnadseffekt. Uppföljning ska som längst komma att pågå till i början på 2023.
Däremot kommer överlevnadsfrekvensen efter 18 månader, som också är ett primärt effektmått i MERECA, kunna presenteras som ett definitivt utfall där gruppen med 58 patienter som fått ilixadencel även i detta fall jämförs med kontrollgruppen på 30 patienter. 
I det fallet är mitt subjektiva väntevärde f n att ilixadencel-gruppen erhöll en storleksordningen 10-20 %-enheters högre överlevnadsfrekvens efter 18 månader än kontrollgruppen.
Dessutom kommer motsvarande utfall och jämförelser för undergrupper av patientkategorier presenteras.
Ett viktigt sekundärt effektmått är CD8+ T-cellsinfiltrationen i de utvärderingsbara tumörerna, eftersom det ger en mycket tydlig indikation på ilixadencels alldeles egen önskade verkningsmekanism utan påverkan av det läkemedel det sedan kombinerades med, i MERECAs fall sunitinib, eftersom sunitinib sattes in först 5-8 veckor efter avlägsnandet av primärtumören medan ilixadencel gavs redan före operationen. Av analysen ovan framgår att det mesta enligt min bedömning talar för att CD8+ T-cellsinfiltrationen i tumörerna i MERECA kommer rapporteras vara mycket bra och mest sannolikt ungefär i nivå med Fas I/II-studiens utfall.
Någon garanti för framgång kan inte ges i MERECA och i princip aldrig i sådana här sammanhang bl a eftersom det finns variabler av slumpkaraktär som påverkar tolkningen av genomförda och utgången av framtida kliniska studier...

Disclaimer


loparn - med mer om mina aktieinnehav





























































.