Swarovski Kristaller, prismor och tillbehör till kristallkronor   -> 




Immunicum

Immunicums tumörspecifika CD8+ T-cellsaktiverare ilixadencel har en enormt stor och bred potential genom att läggas till och kombineras med olika befintliga cancerbehandlingar om t ex checkpointhämmare eller sunitinib ingår eftersom dessa kan synergistiskt motverka tumörers egen suppression av kroppens immunsystem nära tumören, så att dessa läkemedel kan bana väg för det som dock de själva saknar dvs ilixadencels smarta "primer"-funktion att automatiskt efter injektion i tumören leda till att patientens immunsystem kan identifiera de egna tumörcellers hela repertoar av personliga tumörspecifika neoantigen och därmed speciellt kan ge upphov till en bred aktivering av tumörspecifika CD8+ T-celler som kan söka upp och döda patientens tumörceller, och det gäller i alla cancerindikationer med solida tumörformer med injicerbara tumörer tack vare att ilixadencel har en generell verkningsmekanism. 
Man kan säga att läkemedel som checkpointhämmare och sunitinib å ena sidan minskar tumörers eget försvar medan ilixadencel å den andra sidan ökar själva anfallsstyrkan, dvs verkningsmekanismerna kan synergistiskt dra nytta av varandra i kampen mot tumören.
Den exceptionellt gynnsamma biverkningsprofilen av ilixadencel är dessutom en stor konkurrensfördel vid olika kombinationsbehandlingar.

MERECA är den första lite större kontrollerade studie i Fas II som för t ex Big Pharma visade upp fördelarna med att lägga till en neoantigenbaserad CD8+ T-cellsaktiverare som ilixadencel till en behandling mot metastatisk njurcancer och med det erhålla ökad frekvens kompletta tumörresponser och eventuellt (uppföljning i MERECA i januari 2020 och juli samma år avgör, men redan nu är överlevnadsdatan mycket lovande, se ett utförligt avsnitt om MERECA-utfallet nedan) en kliniskt relevant överlevnadseffekt (dvs en princip som sannolikt kan överföras till fler cancerindikationer om ilixadencel även där kombineras med lämpliga cancerläkemedel som kan väntas fungera synergistiskt med ilixadencels verkningsmekanism t ex checkpointhämmare som f n finns godkända i 8 olika cancerindikationer) samt utan att tillföra fler biverkningar.


Immunicum-aktien har en potential att flerfaldigas under 2019-2020 givet ett lukrativt uppköp eller licensavtal med Big Pharma avseende ilixadencel i solida tumörer eftersom ilixadencels verkningsmekanism är generell för injicerbara solida cancertumörer. Försäljningspotentialen för Big Pharmas checkpointhämmare skulle också öka i kombinationsbehandling vilket, allt annat lika, skulle öka värdet av ilixadencel sett med en Big Pharmas ögon som potentiellt får äganderätten till ilixadencel.

Om man antar att sannolikheten för ilixadencel att nå marknadsgodkännande i de fem största cancerindikationer där ilixadencel är i klinisk utveckling är 50 %, tack vare det positiva MERECA-utfallet och att checkpointhämmares verkningsmekanism mycket väl väntas komplettera ilixadencels egen i Immunicums pågående ILIAD-studie i icke-småcellig lungcancer, magcancer och huvud/hals-cancer med en enligt prekliniska studier synergistisk effekt, skulle riktkursen enligt Edisons analysuppdatering i oktober 2019  motiveras kunna öka till omkring 59 kr per aktie.
Om man endast höjer sannolikheten för marknadsgodkännande i njurcancer till 50 %, vilket jag bedömer väldigt välmotiverat om än fortfarande i underkant, och i övrigt inte ändrar någonting hamnar riktkursen på 30 kr.


Men ilixadencel har potential i ännu fler cancerindikationer. Om man värderade den fulla potentialen borde en sådan fortfarande riskjusterad värdering hamna uppåt 100 kr per aktie, och t o m över 100 kr om man kalkylerar med en betydligt högre royalty än Edisons sannolikt lågt antagna 7.5 %.

Immunicum bedömer att Ilixadencel har potential att bli en nyckelkomponent i kombinationsbehandlingar mot solida cancertumörer vilket innebär en enormt stor långsiktig värdepotential som jag oriskat i nuläget grovt uppskattar motsvarar en potential på flera hundra kr per aktie, givet nuvarande aktieantal (drygt 92 M). 
För en Big Pharma som inlicensierar eller köper upp ilixadencel (eller Immunicum) skulle motsvarande värde normalt bli ännu högre. Det senare understryks dessutom av att en uppköpare med egen checkpointhämmare skulle kunna öka sin egen försäljning om ilixadencel ökar överlevnaden på patienter som även har pågående behandling med checkpointhämmare och/eller bidrar till att checkpointhämmare i kombination med ilixadencel godkänns i ytterligare någon eller några cancerindikationer.

Enbart de 6 indikationer som Immunicum har genomförda eller pågående kliniska studier i omfattar totalt ca 4.5 miljoner årligen insjuknade patienter i hela världen. 

Merck KGaA och Pfizer från vilka Immunicum enligt avtal hösten 2018 får gratis checkpointhämmare (anti-PD-L1, avelumab) i magcancer och huvud/hals-cancer har uppenbarligen en god insyn i projektet och vore möjliga logiska licenstagare av ilixadencel. Avtalet kan ses som en slags verifiering av dessa Big Pharmas bedömning av ilixadencels verkningsmekanism som tillräckligt lovande att kombinera med checkpointhämmare.
Enligt SwedenBIO var det de som tog kontakt med Immunicum och inte tvärtom. 

Det intressantaste med verkningsmekanismen av ilixadencel är att dess främmande (allogena) dendritiska celler som är aktiverade till att frisätta immunostimulerande faktorer, inkl kemokiner och cytokiner, i en valfri injicerbar solid tumör i en kedja av mekanismer medför att även olika individuella tumörspecifika neoantigen utan att man på förhand behöver identifiera dem blir "automatiskt" presenterade för immunförsvaret så att cytotoxiska CD8+ T-celler känner igen och dödar cancerceller med sådana neoantigen, och detta med en i cancersammanhang mycket billig metod. 
De allra senaste åren har några olika forskargrupper gjort lovande försök med neoantigen-baserad immunterapi i små studier, men det har varit med mer komplicerade metoder t ex där tumörspecifika neoantigen först måste identifieras och sedan tillföras patienten. Immunicums koncept är sannolikt unikt som "automatiskt" utnyttjar tumörcellers hela repertoar av neoantigen med en i cancersammanhang mycket billig metod där ilixadencel kan lagras i flera år och sedan ges till olika patienter utan behov av individuell anpassning.

Initialt bidrar de i en tumör injicerade allogena dendritiska cellerna i ilixadencel till att en önskvärd lokal inflammatorisk miljö uppkommer. Deras frisatta kemokiner lockar dit kroppsegna (autologa) immunceller såsom NK-celler (natural killer) som dödar tumörceller och egna dendritiska celler som i sin tur tar upp döende tumörceller. Ilixadencel frisätter även cytokiner som leder till mognad av autologa dendritiska celler och ökar korspresentation av neoantigen. De autologa dendritcellerna vandrar sedan mot lymfkörtlar och presenterar där tumörcellers proteinfragment i komplex på cellytan, inkl neoantigen, för naiva T-celler som utvecklas till specialiserade cytotoxiska   T-celler (CD8+), mördarceller, som på så sätt lär sig att känna igen och döda tumörceller med sådana neoantigen. 
Cancertumörers celler muterar ibland och ger upphov till dessa neoantigen vilka förekommer i olika hög grad i olika tumörtyper och hos olika patienter men inte någon annanstans i kroppen. Ju fler neoantigen med desto högre sannolikhet, allt annat lika, kan ilixadencel väntas generera ett tillräckligt starkt tumörspecifikt immunsvar. 
Cancerindikationer med relativt hög genomsnittlig förekomst av neoantigen är t ex de 6 indikationer där Immunicum har ett pågående kliniskt program. Andra exempel är blåscancer, matstrupscancer, kolorektal cancer, livmodercancer (inkl livmoderhalscancer), äggstockscancer och prostatacancer. 
Det kan då vara en stor fördel om checkpointhämmare redan finns marknadsgodkända så ilixadencel kan kombineras med dessa så att en sannolik synergieffekt kan uppkomma och det gäller f n förutom i de tre stora ILIAD-indikationerna även i njurcancer, levercancer, blåscancer, kolorektal cancer och livmoderhalscancer. Dessutom pågår det kliniska studier med checkpointhämmare i matstrupscancer, äggstockscancer och prostatacancer. 

De mest uppenbara cancerindikationerna i nuläget med tydlig potential för ilixadencel att marknadsgodkännas efter pivotala kombinationsstudier måste vara i de 8 cancerindikationer där checkpointhämmare är godkända dvs de tre ILIAD-indikationerna, njurcancer, levercancer, blåscancer, kolorektal cancer och livmoderhalscancer, om man ser till verkningsmekanismernas synergi dvs att ilixadencel kan framkalla ett brett neoantigen-inducerat tumörspecifikt CD8+ T-cellsvar, och checkpointhämmare kan motverka att dessa T-celler får svårt att angripa tumören pga dess försvar att aktivera checkpoints på CD8+ T-celler.

Pdf-filen http://immunicum.se/wp-content/uploads/2017/02/immunicum-poster_SITC_2017.pdf
redogör i detalj för flera in vitro-studier som styrker att ilixadencels verkningsmekanism tjänar sina delsyften att få NK-celler att döda tumörceller och att de viktiga neoantigenen tas fram och att egna "bystander" dendritceller mognar ut (som sedan presenterar neoantigen för naiva CD8+ T-celler som mognar ut till mördarceller).

"Collectively, the presented in vitro results indicate that intratumorally injected ilixadencel will create an optimal immune priming environment leading to NK cell mediated tumor cell death with release of tumor-derived antigens, including neoantigens, as well as maturation of bystander endogenous DCs into T-helper 1 polarizing mature DCs. This fulfills the ideal profile of an effective immune primer in the converging field of innate and adaptive immuno-oncology combination therapies."


Att neoantigen numera är heta mål för Big Pharma visas t ex av Genentech/Roches mångmiljardaffär med Adaptive Biotechnologies i januari 2019 gällande deras plattform för att hitta T-cellsreceptorer som kan känna igen tumörcellers neoantigen. Ilixadencel kan mycket grovt sägas redan ha en liknande funktion "inbyggd" i själva läkemedelskandidaten och genom dess administrering i tumörer, vilket f ö bidrar till den sannolikt höga kostnadseffektiviteten bl a pga den mycket låga tillverkningskostnaden.

En vetenskaplig review om ilixadencel från juni 2018.

Ilixadencel ges i kombination med checkpointhämmare i den i januari 2019 inledda stora ILIAD-studien i Fas Ib/II med 150 patienter där verkningsmekanismerna kompletterar varandra med en förväntad, i prekliniska studier principiellt redan visad, synergieffekt (vilken tydligen uppkom hos den mindre grupp patienter som fick komplett tumörrespons i MERECA-studien i metastatisk njurcancer) eftersom checkpointhämmare minskar tumörers försvar mot kroppens CD8+ T-cellers eventuella attack mot tumörceller medan ilixadencel förstärker just CD8+ T-cellers angrepp på tumörceller genom att dessa exponeras för neoantigen och på så sätt lär sig känna igen, uppsöka och döda tumörceller. 
Därför är kombinationen ilixadencel och checkpointhämmare (anti-PD-1, amerikanska Merck Inc:s substans pembrolizumab med produktnamn Keytruda) i ILIAD-studien i Fas Ib/II i  icke småcellig lungcancer och (anti-PD-L1, tyska Merck KGaA:s och Pfizers substans avelumab med produktnamn Bavencio) i huvud- och halscancer och magcancer mycket välmotiverad och bör ha god chans för framgång. I ILIAD-studiens Fas Ib-del injiceras 12 av de 21 patienterna med ilixadencel 3 ggr mot 2 ggr i MERECA vilket bör minska risken att effekten blir för dålig pga att man inte träffar rätt i tumören.

ILIAD-studien omfattar cancerindikationer som drabbade ca 3.3 miljoner patienter i världen 2018. Njurcancer drabbade ca 0.43 miljoner patienter i världen 2018. Så numerärt gäller ILIAD ca 7.7 gånger så många drabbade som MERECA. 20 september värderades alltså Immunicum till drygt 200 Mkr rensat för kassan. Det är fundamentalt sett väldigt lågt när man vet att ilixadencel i vissa fall (kring 11 % hittills i MERECA) helt kan eliminera de dödliga mestastaserna dvs i de fallen fungerade tydligen BÅDE ilixadencels verkningsmekanism OCH synergin med sunitib på bästa tänkbara sätt i metastatisk njurcancer, och att framgångschansen i ILIAD-studien knappast är signifikant förändrad jämfört med hur den kunde bedömas för t ex i juli månad. Vi vet också att ilixadencelgruppen i MERECA kan ha varit missgynnad på grund av det relativt större bortfallet i ilixadencelgruppen i starten och att ilixadencelgruppen definitivt totalt sett hade en något högre andel patienter med IMDC hög risk med klart lägre förväntad överlevnad.



Kassan var ca 363 Mkr 30 juni 2019 och ska räcka till slutet av 2021. Den i december 2018 genomförda nyemissionen kan eventuellt bli den sista företrädesemission innan ett avtal eller uppköp. 
Triggers är data från Fas Ib-delen av ILIAD-studien sannolikt under H2 2019, ytterligare överlevnadsdata från MERECA var sjätte månad och eventuella ytterligare prekliniska utfallsdata från olika kombinationer av ilixadencel och checkpointhämmare etc.

Som väntat tillförde resultatet presenterat 12 juni 2019 i den mycket lilla GIST-studien sannolikt relativt lite nytt. Att 1/3 av patienterna i GIST-studien ändå svarade på behandlingen med partiell tumörregress är positivt, i synnerhet som att det inte alls är säkert att ilixadencel passar ihop bra med de andra tyrosinkinashämmare i GIST än sunitinib. En fortsatt gynnsam säkerhetsprofil är förstås också lite positivt, främst eftersom det sker i en tredje cancerindikation förutom njurcancer och levercancer, vilket tillsammans med verkningsmekanismens profil fortsatt styrker att ilixadencel sannolikt har gynnsam säkerhetsprofil i alla cancerindikationer eftersom det enbart aktiverar CD8+ T-celler mot unika tumörspecika antigen, dvs neoantigen, och inte mot frisk vävnad eftersom sådan inte innehåller neoantigen.
"Vid en sjukdom med begränsade behandlingsalternativ är det ett betydande framsteg att se en partiell respons hos två av sex GIST-patienter i långt framskridet skede, eftersom sjukdomen vid det här stadiet har utvecklat resistens mot standardbehandling med tyrosinkinashämmare, säger den huvudansvariga prövaren Robert Bränström, MD och docent vid Karolinska Universitetssjukhuset."

Topline-resultaten i MERECA-studien offentliggjordes mer utförligt 25 september 2019 2019. Här länkas till en mycket utförlig presentation av de mycket fina resultaten.


Inför kombinationsbehandlingar visade MERECA i metastatisk njurcancer (mRCC) som väntat en väldigt gynnsam biverkningsprofil, som t o m innebar att ilixadencelgruppen (ilixadencel + sunitinib)  hade något lägre frekvens biverkningar totalt och även avseende svåra sådana än kontrollgruppen (sunitinib), vilket innebar att ilixadencel netto inte tycktes ge några adderande biverkningar alls.

5 av 45 patienter dvs ca 11 % i ilixadencel-gruppen mot 1 av 25 i kontrollgruppen erhöll en komplett tumörrespons (CR) vilket var mycket positivt. Sannolikheten för att det förstnämnda enbart skulle kunna förklaras av slumpen är ca 0.2 % enligt en kalkyl utgående från referensdata från 3 stora studier på sammanlagt knappt 1300 sunitinib-behandlade njurcancerpatienter där frekvensen var klart under 2 % kompletta tumörresponser. Sannolikheten beräknad på samma sätt att kontrollgruppen skulle få minst 1 komplett tumörrespons är mer normal, ca 40 %. Frekvensen 11 %  CR i MERECAs ilixadencelgrupp är statistiskt starkt signifikant högre än referensdatans CR-frekvens på under 2 %. Slutsatsen är att ilixadencel-behandling åtminstone för en viss mindre andel njurcancerpatienter som sedan får sunitinib kan det väntas medföra en dramatisk förbättring där alla de dödliga metastaserna t o m helt försvinner. 
Observera att MERECA-studien inte designades för att ge statistiskt signifikanta förbättringar i ilixadencelgruppen, men i fallet CR nåddes detta ändå tack vare effekt och ett stort externt referensmaterial att jämföra med.

Eftersom biverkningsprofilen är så gynnsam borde en tilläggsbehandling med ilixadencel av ovanstående skäl isolerat vara attraktiv så länge hela den behandlade gruppen inte får en visad lägre medianöverlevnad vilket högst sannolikt inte heller riskerar bli fallet som framgår av överlevnadsdatan enligt nedanstående avsnitt.

Flera andra olika resultatmått för tumörrespons, förutom komplett tumörrespons, visade också att ilixadencelgruppen hade ett bättre utfall än kontrollgruppen. 
Varaktigheten på tumörresponsen var mer än dubbelt så lång i ilixadencelgruppen jämfört med kontrollgruppen (7.1 mot 2.9 månader. 
Andelen av de som svarade på behandlingen som hade pågående tumörrespons efter 18 månader var nästan dubbelt så stor i ilixadencelgruppen jämfört med kontrollgruppen (60 mot 33 %). 
Andelen av respondörerna som levde i juli 2019 var betydligt högre i ilixadencelgruppen inkluderande de med total respons än kontrollgruppen (85 mot 58 %).

Tumörresponsdatan indikerar följaktligen att ilixadencelgruppen även kan väntas ha en statistisk fördel jämfört med kontrollgruppen när det gäller förväntad överlevnad och specifikt medianöverlevnad. 
Det är känt att omkring 90 % av döden i cancer beror på metastaseringsprocessens metastaser. Ilixadencels orsakade tumörrespons innebär just verkan mot metastaserna i mRCC och i den specifika cancerindikationen torde metastaserna utgöra närmare 100 % i dödsorsak om man avlider pga den sjukdomen.

Andelen överlevande patienter i MERECA per juli 2019 var klart högre, 32 av 56  dvs 57 % i ilixadencelgruppen jämfört med 13 av 30 dvs 43 % i kontrollgruppen enligt Immunicum. Då har de räknat med 3 patienter i ilixadencelgruppen och 1 patient i kontrollgruppen som hoppat av studien men i det skedet levde. 
Räknar man helt bort dem levde 29 av 53 dvs 53 % i ilixadencelgruppen och 12 av 29 dvs 41 % i kontrollgruppen. 

Studerar man sedan överlevnad efter olika längre tidsperioder efter start blir fördelen för ilixadencelgruppen i princip allt större ju längre man observerar jämfört med kontrollgruppen, vilket framgår av mätpunkter efter 18 månader, 2 år och 30 månader som följer nedan. Ilixadencelgruppens patienter tenderar följaktligen att leva längre helt enkelt om de väl överlever det första kritiska året då grupperna är lite mer jämspelta eftersom ilixadencels effekt är immunologisk och helt naturligt tar ett tag innan den verkar fullt ut :

I ilixadencelgruppen har endast 4 av de 33 patienter dvs 12 % avlidit av de som överlevt minst 18 månader, 2 efter ca 22-23 månader och 2 efter 37 månader. Således levde i juli 88 % av dessa. 
Av de 21 patienter som levt 2 år eller längre lever fortfarande 19 dvs 90 %. 
Av de 15 patienter som levt 30 månader eller längre levde 13 dvs 87 %

I kontrollgruppen var motsvarande värden klart sämre för det levde endast 12 av 19 dvs 63 %  av de som levt längre än 18 månader där motsvarande andel alltså var 88 % i kontrollgruppen. 
Av de 10 som levt 2 år eller längre levde 7 dvs 70 % (90 % i ilixadencelgruppen). 
Av de 5 som levt 30 månader eller längre levde 2 dvs 40 % (87 % i ilixadencelgruppen).

Sammanställt med ilixadencelgruppens andel levande i juli till vänster och kontrollgruppens till höger i tabellen med 18, 24 och 30 månader som minimigräns blir utfallen oavsett hur man behandlar bortfallen av några patienter följande :

88 %  63 %
90 %  70 %
87 %  40 %

Av alla patienter i respektive grupp är det per juli hittills 28 % av ilixadencelgruppen och 17 % av kontrollgruppen som levt längre än 30 månader, och där andelen av dessa som dessutom ännu levde således är 87 % respektive 40 % enligt ovan, vilket ytterligare styrker fördelen med ilixadencel om man vill nå relativt hög ålder i mRCC.

4-5 st (beroende på om man räknar bort avhopparna eller som döda) av i första hand de 9 kortast överlevande ännu levande patienterna i ilixadencelgruppen i MERECA måste avlida innan medianöverlevnaden fixeras medan det räcker med 1 avliden av de i första hand 5 ännu kortast överlevande ännu levande i kontrollgruppen för att medianöverlevnaden fixeras i kontrollgruppen (i detta fall oberoende av om man räknar bort avhopparna eller som döda). Ju senare en medianöverlevnad fixeras, allt annat lika, desto bättre blir utfallet naturligtvis så även med denna måttstock ligger ilixadencelgruppen avsevärt bättre till i MERECA-studien.

Tack vare den fina tumörresponsdatan och efter dessa likaledes stora överlevnadsfördelar i ilixadencelgruppen och något ytterligare detaljstudium av överlevnadsdatan blir min bedömning f n att  medianöverlevnaden mest sannolikt kan väntas bli omkring 7-14 månader högre i ilixadencelgruppen jämfört med kontrollgruppen (om man i kalkylen räknar bort de tre bortfallen ur ilixadencelgruppen och ett bortfall i kontrollgruppen) vilket vore ett väldigt starkt resultat. 
Ett liknande resultat i Fas III-studier skulle utan tvekan ge marknadsgodkännande m a p överlevnadseffekt av ilixadencel. Det finns åtminstone ett storsäljande cancerläkemedel med mycket sämre biverkningsprofil och ned till endast omkring ett par månaders medianöverlevnadseffekt som ändå är godkänt.


1 oktober 2019 meddelade Immunicum i ett PM om ILIADstudiens inledande Fas Ib-del att ilixadencel i kombination med Merck Inc:s checkpointhämmare Keytruda visade så bra säkerhet för studiens 3 första patienter att dosnivån 3 + 3 miljoner celler kunde passeras och nästa dosnivå 10 + 10 miljoner celler inledas. Biverkningar skulle kunna vara ett hinder för kombinationsbehandling men detta första resultat från ILIAD visar att trenden med gynnsam biverkningsprofil av ilixadencel fortsätter.



Det är inte bara preparat av typen "immunbroms"-hävare som checkpointhämmare och sunitinib som ilixadencel kan kombineras med utan även immunförstärkare som förstärker CD8+ T-cellsaktiveringen efter att ilixadencel har initierat den. Prekliniska data presenterades på ESMO-kongressen 22 oktober 2018 där man alternativt använde immunförstärkaren anti-CD137 eller checkpointhämmaren anti-PD-1 tillsammans med en musversion av ilixadencel och i båda fallen uppnåddes en synergistisk antitumöreffekt. 

Det finns t ex denna externa studie publicerad om anti-CD137. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28923858

Immunicum ingick avtal med Merck KGaA och Pfizer enligt ett PM 16 november 2018.


Immuniums årsredovisning för året 2018 innehåller utförlig information om ilixadencels verkningsmekanism m m, speciellt sid 12-30 kan rekommenderas.

Immunicums presentation från augusti 2019 är mycket läsvärd där det bl a framgår tydligt hur väl ilixadencel är positionerad som primer på sidorna 6-13.


Disclaimer


loparn med mer om mina aktieinnehav










































.



.












































































































.