24 november - PM:ets konsekvens

Ett mycket starkt anticancerprojekt blev ännu starkare 24 november 2016


Redan innan WntResearchs PM 24 november 2016 om Fas Ib-studien var det t ex i bröstcancer ett urstarkt forskningsunderlag för Foxy-5 där studier in vivo i möss hade visat en stark antimetastaseringseffekt av både Foxy-5 och Wnt-5a och där mekanismerna i form av antimigrering och antiinvadering som förklarar varför den uppkom också hade visats in vitro för både Foxy-5 och Wnt-5a, och antimetastaseringseffekt visades även in vitro på mänskliga bröstcancerceller. Dessutom var det visat att antimetastaseringseffekt uppkom genom att båda dessa molekyler binder till receptorn Frizzled-5. 

I grunden fanns det en viktig klinisk återkoppling eftersom det, vilket är en ovanlig fördel i ett cancerprojekt, dessutom på över 1000 patienter i olika retrospektiva studier var visat att högt Wnt-5a-uttryck i primärtumören ökar medianöverlevnaden och den metastasfria medianöverlevnaden mycket kraftigt, kring 4-8 år i bröstcancer jämfört om uttrycket är lågt eller utraderat.

Dessutom, vilket ökar sannolikheten att antimetastaseringseffekten i möss av Foxy-5 uppkommer även i människa på bröstcancerpatienter, var det visat att Wnt-5a och Frizzled-5 är starkt molekylärt bevarade mellan dessa arter.

Allt detta tillsammans gav en hög sannolikhet att Foxy-5 skulle ge upphov till antimetastasering på bröstcancerpatienter med lågt eller utraderat Wnt-5a-uttryck, underförstått att Foxy-5 ges i lämplig dos i god tid tillräckligt länge innan metastaser har uppkommit. Det i sin tur borde ge en betydande kliniskt relevant höjning av medianöverlevnaden.

----------------------------


Det nya efter PM:et 24 november om Fas Ib-studien (oaktat några få data på genuttryck från Fas I-studien) är att man egentligen inte behöver några effektresultat alls från möss längre (utom möjligen för toxicitet vid långtidsstudier) för att låta sig övertygas om mycket stor framgångschans i människa också för Foxy-5. 
Så man kan i princip strunta i att möss och människa är olika arter när det gäller om Foxy-5 har effekt i människa :

Det är nämligen visat i många olika experiment in vitro att Foxy-5 och Wnt-5a gör kvalitativt sett samma sak på en flera olika celltyper och mekanismer 

http://www.infoom.se/mysite/index.php?sida=80580&user=9801

och mest väsentligt i detta sammanhang, även specifikt på olika mänskliga bröstcancercelltyper när det gäller olika antimetastaseringsmekanismer.


När det numera bedöms visat att Foxy-5 verkligen i cancerpatienter når dess med Wnt-5a gemensamma receptor Frizzled-5, som är knuten till antimetastasering enligt in vitro-experiment, så är det genom genuttrycksförändringar visat att Foxy-5 kan signalera tydligt i cancerpatienter (genom Frizzled-5) som avsett. Detta är inget konstigt eftersom farmakokinetiken enligt Fas I-studien och även genuttrycksförändringar i två patienter och dessutom in vitro-tester talade för det.

Man kan visserligen inte i Fas Ib-studien, sedd isolerad, direkt bevisa antimetastasering i form av att det dröjer längre tid till att metastaser uppkommer som önskat, eftersom patienterna redan är mycket svårt cancersjuka och redan har fått metastaser, och eftersom studien är liten och har som huvudsyfte att välja rätt dosnivå för Fas II (när Fas I redan har visat att toxicitet inte var något avgörande problem).

MEN eftersom Foxy-5 numera i cancerpatienter är visad att göra det som Wnt-5a gör i initiering av antimetastaserande Wnt-5a-signalering via Foxy-5:s enda kända receptor Frizzled-5 och det tidigare är visat enligt ovan att Foxy-5 och Wnt-5a in vitro också gör kvalitativt sett samma sak m a p flera antimetasteringsmekanismer via Frizzled-5 är det svårt att försöka på allvar ifrågasätta varför inte Foxy-5 liksom Wnt-5a också skulle komma att ge upphov till en statistiskt signifikant kliniskt relevant ökad medianöverlevnad och metastasfri medianöverlevnad i t ex bröstcancer, FÖRUTSATT att medicinering med Foxy-5 sätts in tidigt efter diagnos och pågår tillräckligt länge. 


Eftersom effekten av Wnt-5a är så stor, flera års medianöverlevnadseffekt och metastasfri dito i bröstcancer, bör det räcka långt om Foxy-5 ges i ett halvår t ex för att bli ett godkänt läkemedel, vilket i grunden hänger samman med att metastaseringen svarar för ca 90 % av dödsfallen i cancer - INTE att primärtumören blir dödligt stor vilket således sker mer sällan.

Sannolikheten för framgång i bröstcancer i väldesignade Fas II-studier med Foxy-5 måste därför numera av en insatt bedömare upplevas som väldigt stor. 

För koloncancer och åtminstone låggradig prostatacancer är förutsättningarna numera mycket likartade eftersom Foxy-5 och Wnt-5a gör kvalitativt sett samma sak m a p antimetastaseringseffekt via Frizzled-5 på olika mänskliga cancercelltyper även i dessa indikationer som länken ovan sammanställde, och även där gäller att högt uttryck av Wnt-5a ökar medianöverlevnaden 4-6 år i koloncancer resp den biokemiskt återfallsfria snittöverlevnaden med omkring 2 år i prostatacancer enligt flera olika retrospektiva studier, och medianöverlevnaden med ca 8 år i koloncancer om även uttrycket av 15-PGDH i primärtumören är högt vilket det är visat in vitro att Foxy-5 kan höja genom 2 olika signaleringsvägar (JNK/AP-1 och anti-betacatenin). 


Externa in vitro-studier visar dessutom att Wnt-5a kan ha en negativ mekanistisk effekt i de tre huvudindikationerna när signaleringen sker genom dess bindning till en annan receptor, Frizzled-2 via vilken Foxy-5 sannolikt inte signalera. Foxy-5 skulle därför eventuellt t o m kunna ha en bättre mekanistisk antimetastaseringseffekt än Wnt-5a i de tre huvudindikationerna, även om Foxy-5 å andra sidan sannolikt inte signalerar via Frizzled-3 och RYK genom vilka det i bröstcancer kan uppstå gynnsamma mekanistiska effekter av Wnt-5a.


Ett PM 21 februari 2017 med en uppdatering bekräftade förekomsten av biologisk signal av Foxy-5 https://www.aktietorget.se/NewsItem.aspx?ID=82255 


CSO Tommy Andersson presenterade 22 mars 2017 ett diagram som utgör en huvuddel av förklaringen till hur slutsatsen om biologisk aktivitet orsakad av Foxy-5 har uppkommit.


Kvarstående riskfaktorer behandlas på 

http://www.infoom.se/mysite/index.php?sida=80601&user=9801


Allt detta måste även FLERA Big Pharma kunna inse nu när de det finns så många fakta serverade på "det dukade bordet" (t ex här ovan) 😊


http://www.loparn.com