Artistportalen är ett forum för musiker och producenter. Här hittar du både hobby & professionella a..   -> 




 




WntResearch är den överlägset mest undervärderade aktien någonsin fundamentalt sett av alla mina svenska ca 40-talet analysaktier sedan 1999. 
Att kursen ligger på omkring 1/30 av min aktuella värdering av bolaget är fullständigt i särklass trots nollvärdering av exkl cancer-indikationerna.

Ett PM ska enligt VD komma när den sista patienten i WntResearchs Fas I-studie är färdigbehandlad vilket bör ha skett fredagen den 11 september eftersom behandlingen sker måndag, onsdag och fredag under 3 veckor och det meddelades i PM 25 augusti att den redan hade inletts.

Det bör vara dags för marknaden att vakna och inse att världens första specialiserade 
antimetastaseringsläkemedel snart kan vara på gång i bröst-, kolon- och prostatacancer i första hand med mycket rikligt med intressanta olika kliniska biomarkördata för både antimetastasering och anticancerstamcelleffekt. 

Enligt en aktieforumskribent har VD i WntResearch svarat :

"Jeg har kommunikeret til markedet at vi laver en randomiseret fase II undersøgelse for at kunne have mulighed for at introducere Foxy-5 på markedet efter fase II som en conditional approval"


Jag minns inte att det är officiellt tydligt framlagt att Foxy-5 skulle kunna nå marknaden redan efter Fas II-studien.
Det finns dessbättre instrument för det åtminstone i USA där FDA kan designera ett starkt lovande läkemedel inom t ex cancer enligt Breakthrough Therapy. Sannolikt syftar VD på detta. Uttalandet tyder (åter) på en stark tro på Foxy-5 från VDs sida.  Och värdet av Foxy-5 ökar allt annat lika ju tidigare det når marknaden. En exit senast efter Fas Ib-studien verkar trolig då proof of concept kan nås.


Ann-Cathrin Engwall (född Svensson) med fyra akademiska examina i naturvetenskap och medicin nämligen farmaci, fil kand i medicinsk bioteknologi, MSc i bioteknologi och PhD i molekylär cellbiologi och med erfarenhet från bl a forskning om blodhjärnbarriären, läkemedelsutveckling i bioteknikindustrin, utveckling av biofarmaceutiska tillverkningsprocesser och som inbjuden forskare på ansedda tyska Paul Erlich Institute som ungefär motsvarar svenska läkemedelsverket och smittskyddsinstitutet sammanslagna har samverkat med löparn i WntResearch-analysen nedan med den vetenskapligt baserade analysen av Foxy-5-projektet.

Ann-Cathrin Engwall om löparn :


"Bo is an extraordinary person with an intellect far beyond most individuals. He can penetrate and understand most complex information really fast and contribute with his own theories and conclusions. Working many years as a University teacher I have never ever previously met anyone that can learn, understand and interpret immunology principles as fast and accurate as Bo. He can manage within different widespread areas as economy, physics, medicine, sports and appear as an specialist in all of them. It has been a pleasure and an honour to have worked alongside Bo in mutual projects"





Analys av WntResearch - läkemedelsutvecklare med två innovativa PARADIGMSKIFTANDE projekt mot metastasering med störst vetenskapligt grundad framgångschans i bröst-, prostata- och koloncancer samt potential inom ytterligare 24 cancerindikationer

Riskvägd värdering 1337 kr 2015 men 1169-1669 kr 2015 med även en invägd chans för exit värderad till 1000-2000 kr per aktie extrapolerat bl a från Roches köp av Seragons bröstcancerprojekt i Fas I i juli 2014.
Analysen är uppdelad i 6 st huvudavsnitt som i tur och ordning omfattar Foxy-5-projektet med värdering av de tre cancerindikationerna i Fas I, PhD A-C Engwalls initiala bedömning 2013, generella framgångsfaktorer, bröstcancerindikationens "bevisning", Box-5-projektet samt målkurskalkyl för WntResearch inkl "allt".


WntResearch http://wntresearch.se/ är ett på Aktietorget noterat läkemedelsutvecklande bolag med ett till betydande del (ca 38 Mkr) Eurostars-finansierat (i Fas I-II) och av dem mycket högt rankat Fas I-projekt med en ny metod för klinisk cancerbehandling genom att speciellt motverka den dödliga metastaseringsprocessen dvs när cancerceller från en modertumör lämnar densamma och ger upphov till en ny tumör, en s k metastas. Cancerfonden, Vetenskapsrådet m fl bidragsgivare har stött och stöder också med hittills sammanlagt över 10 Mkr den forskning som professor Tommy Andersson (CSO i WntResearch) m fl bedriver.

Metastaseringsprocessen är f n en nödvändig förutsättning för omkring 90 % av dödsfallen i cancer och att motverka den får därför en relativt stor överlevnadseffekt. Utan metastasering vore sjukdomen avsevärt mindre dödlig. Primärtumörens tillväxt i sig orsakar sällan död i cancer.
http://www.cancer.org/cancer/news/expertvoices/post/2013/01/23/unlocking-the-mysteries-of-metastasis.aspx 
Trots det har cancerforskningen för att utveckla nya läkemedel sedan decennier tillbaka nästan helt inriktats på olika metoder för att döda cancerceller och motverka cancercellers okontrollerade delning och därigenom hämma tumörtillväxt, minska tumörens storlek eller mer sällan med läkemedel försöka eliminera cancern helt och hållet. Ett första specialiserat antimetastaseringsläkemedel insatt i tidigt skede skulle däremot mer effektivt kunna förlänga livet för patienter med metastaserande cancer och därmed bli en milstolpe i cancerbehandlingens historia. 

WntResearch ligger såvitt känt allra främst i hela världen i utvecklingen inom detta paradigmskiftande cancerforskningsområde. En sökning på kliniska studier med de båda orden antimetastatic och metastasis på Clinical Trials ger en enda relevant träff  
dvs på WntResearchs egen Fas I-studie. 

En sökning på det målprotein Wnt-5a som WntResearchs läkemedelskandidater har ger en enda träff - också på bolagets egen Fas I-studie.

Däremot finns det väldigt många kliniska läkemedelsprojekt som är inriktade på att med olika metoder döda eller motverka de befintliga cancercellernas tillväxt i primärtumören och i metastaserna i en eller flera cancerindikationer och det gäller även projekt mot cancerstamceller men i alla dessa fall är verkningsmekanismen en annan och såvitt känt inte speciellt riktad mot den mer dödliga metastaseringsprocessen.
En mycket liten andel av dessa projekt kan vara riktade mot målmolekyler som även ger upphov till signalering som berör någon överlappande mindre del av de omfattande antimetastaseringsmekanismer som WntResearchs läkemedelsprojekt gäller.
Det finns såvitt känt inget annat kliniskt projekt än WntResearchs Foxy-5 som genom så många olika verkningsmekanismer riktar sig direkt mot just metastaseringsprocessens olika delmoment.

Konkurrens är därför i nuläget ett mindre problem för WntResearch, utan det gäller i första hand att av egen kraft lyckas t o m Fas II om inte bolaget eller Foxy-5-projektet köps upp eller utlicensieras innan dess. 
Sannolikheten för framgång är bedömd som hög inom minst någon eller några cancerindikationer och det finns hittills sammanlagt ett 100-tal publicerade egna och externa vetenskapliga forskningsartiklar om Wnt-5a som stödjer bolagets båda läkemedelskandidater Foxy-5 och Box-5 inom cancer. Dessa forskningsstudier är länkade och kommenterade i denna djupanalys av WntResearch.


WntResearchs Foxy-5-projekt har f n fokus på metastaserande bröst-, kolon- och prostatacancer

WntResearch har utvecklat en patenterad syntetisk hexapeptid Foxy-5
http://www.jbc.org/content/281/5/2740.full. 
Bolaget har patent på Foxy-5 i USA giltigt till slutet av augusti 2028 och i Europa, Kanada, Kina, Japan och Australien till mitten av 2026 och undersöker dessutom möjligheten att erhålla patentförlängning. Foxy-5 är en N-formylerad hexapeptid på ett unikt sätt som varken kan hittas i bakterier eller däggdjur inkl människoceller. Foxy-5 är en småmolekyl med molekylvikt ca 695 u vilket är knappt 2 % av det protein Wnt-5a den efterliknar.

22 st vetenskapliga studier visar att Wnt-5a-signalering bl a kan hämma metastasering i bröstcancer

I en preklinisk studie publicerad 2008 i Clinical Cancer Research
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/20/6556.longreducerade Foxy-5 bröstcancertumörers metastasering i lever och lungor hos levande möss med omkring 70-90 % mätt som minskning av totala arean, och med 60-70 % mätt som minskning av antalet metastaser, beroende på att Foxy-5, liksom det kroppsegna proteinet Wnt-5a, motverkar bröstcancercellers rörlighet och invadering av andra organ. Bröstcancercellerna i studien härstammade från en annan mus med en spontant uppkommen sådan cancer (cellinje 4T1) med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Cancercellerna överfördes till bröstkörteln på försöksmössen vilket gör att de biologiska reaktionerna och deras interaktion med omgivande vävnad blir så naturliga som möjligt. Dosen 40 μg eller omräknat 2.0 mg/kg befanns optimal och gavs var fjärde dag under 25 dagar varefter den mycket stora reduktionen av metastaseringen observerades. Det hade inte fungerat att injicera Wnt-5a istället för Foxy-5 eftersom Wnt-5a binder till heparansulfat proteoglykaner som bl a finns på cellytan i alla vävnader medan den lilla Foxy-5-molekylen saknar den domän som binder dit. Upptäckten ovan gjordes 2006 och uppmärksammades då i SVTs Rapport. http://www.svt.se/nyheter/sverige/svensk-kan-hindra-cancerspridning

I de ovan länkade studierna såg man även in vitro att både Wnt-5a och Foxy-5 var för sig motverkar bröstcancercellers rörelse (migrering) och invadering av andra vävnader och därmed metastasering i cellkulturer. Dessa in vitro-tester gjordes dessutom både med cancerceller från möss (4T1) och från människa (cellinjen MDA-MB-468) med naturligt initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5A och i alla de 4 möjliga kombinationerna uppkom antimetastaseringseffekterna. Vidare gjordes tester där antikroppar mot Wnt-5a och Foxy-5 medförde att effekten uteblev och tester med antikroppar mot olika Frizzled-receptorer men bara vid antikropp mot Frizzled-5 försvann effekten. Därmed visades både verkningsmekanismen prekliniskt av Foxy-5 och att sannolikheten stärktes för att Foxy-5 genom att binda till Frizzled-5 kommer motverka metastasering även hos bröstcancerpatienter med lågt eller inget Wnt-5a i primärtumören. 
2014 har ännu opublicerade observationer i en bröstcancermodell i möss visat att Foxy-5 har likartad antimetastaserande effekt när mössen i stället har inplanterade mänskliga bröstcancerceller vilket ytterligare stärker sannolikheten för framgång med Foxy-5 i bröstcancer. 

Frizzled-5-receptorer finns förutom i bröstcancer åtminstone i följande cancertyper såsom prostatacancer, koloncancer, äggstockscancer, livmoderhalscancer, lungcancer, lymfom, malignt melanom, magcancer, bukspottskörtelcancer, testikelcancer, urinblåsecancer och oral cancer. Se även http://www.proteinatlas.org/ENSG00000163251-FZD5/cancer

En bröstcancerstudie av Tommy Andersson m fl från 2013 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1574789113000665visar hur Wnt-5a nedströms påverkar andra regulatoriska proteiner vilket förklarar den motverkande effekten på mänskliga bröstcancercellers migrering och invadering via Cdc42 som medför sänkt ERK -1/2-signalering. Det visades även att de mänskliga cellinjerna MDA-MB-468 och MDA-MB-231 med naturligt lågt uttryck av Wnt-5a svarade på inducerad Wnt-5a-signalering med minskad migrering och minskad invadering. Förutom mer klarläggande av verkningsmekanismen i detalj nedströms, visades således fler stödjande effektdata för Foxy-5-projektet. Artikeln kommenterade även en extern studie som har visat att kort stimulering med Wnt-5a skulle kunna orsaka tillfälligt ökad migrering, men vid bröstcancer sker Wnt-5a-signalering under lång tid vilket ger minskad migrering enligt både egna och externa forskargruppers resultat.

En extern bröstcancerstudie från 2013
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0058329klargör fler detaljer om Wnt-5a-signalering och dess motverkan av metastasering på cellsignalerings- och genuttrycknivå. Den amerikanska forskargruppen studerade bl a en in vivo-modell där man sprutade in olika typer av bröstcancerceller i en mussvans-ven, där den ena typen av cancerceller var från en känt starkt metastatisk muscancercellinje med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a och den andra typen var en likadan men där den hade modifierats på gennivå så att cellerna får ett förstärkt Wnt-5a-uttryck och Wnt-5a-signalering (dvs det som man alternativt vill uppnå med injicerat Foxy-5) . Det blev en mycket starkt minskad direkt observerad metastasering i lungor från de cancerceller som var modifierade att uttrycka Wnt-5a. Effekten enligt Figur 2 trots endast 6 möss i vardera gruppen blev statistiskt signifikant och innebar över 90 % genomsnittligt minskad metastasering. 
Denna av WntResearch oberoende forskargrupps resultat styrker således de mycket starka effektresultat in vivo (60-90 % antimetastaseringseffekt) som Tommy Andersson m fl observerade enligt den 2008 publicerade egna artikeln länkad ovan. Dessutom undersöktes in vitro både mänskliga bröstcancercellers (MDA-MB-231) och muscancercellers (4T1) migrering i olika medier med resultat att de cancerceller som på samma sätt hade modifierats att ha ett högt Wnt-5a-uttryck i varje försök rörde sig signifikant mindre än de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a, vilket framgår av figur S1 resp 1H.

Wnt-5a och Foxy-5 binder således till en receptor Frizzled-5 på cellens yta och aktiverar därigenom vid bröstcancer olika antimetastaseringseffekter. Wnt-5a är till 99 % evolutionärt bevarad mellan möss och människor och den sex aminosyror långa sekvens som utvaldes från Wnt-5a för att skapa Foxy-5 är dessutom till 100 % densamma i Wnt-5a från möss och människor, vilket framgår ovan av den först länkade artikeln i analysen om hur Foxy-5 togs fram. Därför ökar sannolikheten, allt annat lika, att Foxy-5 kommer fungera och motverka metastaser inte bara i levande möss, i in vitro med bröstcancerceller från möss och bröstcancerceller från människor utan även kliniskt på bröstcancerpatienter.

Receptorklassen Frizzled är mycket starkt evolutionärt konserverad mellan möss och människor. Det finns ett 10-tal olika Frizzled-receptorer och de tillhör en mycket vanlig receptorgrupp 7TMRs som enligt denna artikel http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jm401677g har visat sig ha värdefulla mål för olika läkemedel. Wnt-5a är ett av 19 kända Wnt-proteiner vilka bl a kan binda till just Frizzled-receptorer, och det pågår numera allmänt väldigt mycket forskning kring Wnt-signalering som kan ha väldigt många funktioner i kroppen inom bl a cancer. 7TMRs kallas också G-proteinkopplade receptorer och är transmembranproteiner som binder till molekyler utanför cellen vilket ger upphov till signaler för intracellulära reaktioner. 
2012 fick Robert J. Lefkowitz och Brian K. Kobilka Nobelpriset för deras forskning om G-proteinkopplade receptorer. Receptorklassen Frizzled är enligt denna review
http://pharmrev.aspetjournals.org/content/62/4/632.full#T1 t o m den mest konserverade receptortypen av alla G-kopplade receptorer i djurriket, från ormar, flugor, fiskar och till däggdjur inkl möss och människor. Sannolikheten för överförbarhet av antimetastaseringseffekten av Foxy-5 i möss in vivo till bröstcancerpatienter ökar därför även av detta skäl, allt annat lika.

Posterpresentationen från WntResearch om Fas I-studien med Foxy-5 på den i juni 2014 genomförda ASCO-kongressen (världens viktigaste cancerkongress) innehöll en sammanställning av Wnt-5a:s verkningsmekanism nedströms i bröstcancer, se även http://meetinglibrary.asco.org/content/98360
Det finns många mekanismer som kan medföra att metastaseringen i bröstcancer minskar enligt punkterna nedan. Rekonstituerad Wnt-5a-signalering på cellytan kan således initiera följande händelser som utgör verkningsmekanismer mot metastasering :

1. Aktivering av proteiner som leder till vidhäftning cell-cell (adhesion). http://jcs.biologists.org/content/114/11/2043.long
http://www.jbc.org/content/284/16/10968.full.pdf+html

2. Aktivering av proteiner som leder till vidhäftning cell-extracellulär vävnad  http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.10752/pdf

3. Fosforylering av DARPP-32 som leder till minskad bildning av små utskott, s k filopodia, på cellmembranen och till ökad CREB-aktivitet (cAMP-regulatory element-binding protein). Wnt-5a minskade in vitro migrering i mänskliga cellinjen MCF-7 via denna mekanism. http://www.jbc.org/content/284/40/27533

4. Motverkande av NFAT-aktivitet som leder till minskad rörelse  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592795/

5. Reduktion av ERK ½ - signalering som leder till minskad rörelse  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1574789113000665

6. Ytterligare en antimetastaserande mekanism kan finns vid bröstcancer av Wnt-5a enligt Tommy Anderssons m fls studie enligt abstractet "Wnt-5a regulates EMT in Human Mammary Epithelial Cells (HB2)". Man visade att Wnt-5a motverkar och förlorat Wnt-5a främjar epitelial-mesenkymal transition (EMT), dvs när mänskliga bröstepitelceller förlorar sin polaritet i epitelet och sin celladhesion och därmed frigörs och kan migrera och invadera. 
http://events.embo.org/14-signalling-cancer/Abstractbook_EMBO_Cavtat-2.pdf

Högt Wnt-5a-uttryck resulterar både i att vidhäftning av bröstcancerceller ökar, EMT motverkas, cancercellers rörelse (migrering) och invadering minskar, och detta således via flera olika nedströms reaktioner vilket kan tolkas som en huvudförklaring till att den resulterande antimetastaseringseffekten (60-90 %) i bröstcancermodellen in vivo med Foxy-5 var så stor. Eventuella mekanismer pga Wnt-5a-signalering i den komplexa kaskaden av medströms reaktioner som istället skulle kunna öka metastaseringen är uppenbarligen underordnade antimetastaseringseffekterna in vivo. Wnt-5a-signalering som är ämnad att initieras av Foxy-5 kan därför ha goda förutsättningar att bli en relativt bred och därmed svåröverträffad antimetastaserings-specialiserad behandlingsmetod insatt tidigt efter diagnos inom t ex bröstcancer vilken kan utgöra ett komplement och kombineras med traditionell tumörtillväxthämmande medicinering.

I 6 st vetenskapliga artiklar av Tommy Andersson m fl och externa forskargrupper från 2002, 2005 och 2013 publicerades kliniska fynd vilka visar att bröstcancerpatienter har en sämre sjukdomsprognos om de har lågt eller inget Wnt-5a-uttryck i primärtumören :

Enligt en studie från 2002 av Tommy Andersson m fl på 83 svenska patienter med invasiv duktal bröstcancer vilken är den vanligaste formen och där primärtumören hade opererats bort drabbades 44 % av återfall i bröstcancer inom 5 år om de hade lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören, medan endast 11 % fick återfall om de hade högt uttryck av Wnt-5a. Wnt-5a visades vara en oberoende variabel som signifikant ökade den återfallsfria överlevnaden även rensat för kända faktorer som påverkar densamma. Skillnaden var starkt signifikant (p=0.001).  I överlevnadsdiagrammet av Kaplan-Meier-typ http://cancerres.aacrjournals.org/content/62/2/409/F6.expansion.html
jämförs de två lägsta grupperna (-) och (+) med de två högsta grupperna (++) och (+++) m a p Wnt-5a-uttrycket, dvs 0-30 % och 30-100 %. 
Eftersom överlevnaden i metastaserande bröstcancer är endast omkring 2-3 år i snitt är det logiskt att Wnt-5a, som i in vitro- och in vivo-studier har visats ha en antimetastaserande effekt, korrelerar med en gynnsam överlevnadseffekt på bröstcancerpatienter.
http://cancerres.aacrjournals.org/content/62/2/409.full

Enligt en studie från 2005 också av Tommy Andersson m fl på 94 svenska patienter med invasiv i de flesta fall duktal bröstcancer, visades bl a att gruppen med högt uttryck av Wnt-5a hade över 20 %-enheter, av ursprungligt antal räknat, fler överlevande efter 5 år än gruppen med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var statistiskt signifikant och Wnt-5a även i detta fall en oberoende prognosvariabel för överlevnad rensat för kända faktorer som påverkar densamma.
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/11/2/520.full.pdf+html

En extern studie från 2005 visade bl a att 120 ER-negativa bröstcancerpatienter har en signifikant ökad överlevnad om de har högt Wnt-5a på mRNA-nivå i primärtumören jämfört med de som har lågt eller inget uttryck. Eftersom studien inte är gjord på Wnt-5a-uttrycket är resultatet inte lika säkert och kan kanske förklara att lågt Wnt-5a mRNA endast gav en trend mot försämrad sjukdomsutveckling.
http://ar.iiarjournals.org/content/25/2A/731.full.pdf+html

Studien http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0070890 av Tommy Andersson m fl publicerad i aug 2013 omfattade undergruppen kvinnliga premenopaus-bröstcancerpatienter där man bl a visade att för den majoritet med östrogen receptor-positiva tumörer är Wnt-5a en god prognosindikator på sjukdomens svårighet och t o m bättre än nuvarande prognosinstrument och skulle därför kunna bli ett nytt diagnosverktyg i det fallet, förutom en utgångspunkt för Foxy-5 som ett potentiellt effektivt antimetastaserinsläkemedel och då enligt studien oberoende av östrogen receptor-status eftersom in vitro motverkade Foxy-5 invaderingsförmågan hos både ER-positiva och ER-negativa mänskliga bröstcancerceller av typen MDA-MB-231. För en patientgrupp på 391 premenopaus-bröstcancerpatienter var den återfallsfria överlevnaden oberoende av ER-status efter 5 år omkring 70 % av de med högt uttryck av Wnt-5a mot omkring 60 % av de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a vilket innebar en statistiskt signifikant skillnad. För en grupp enbart ER-positiva var motsvarande tal omkring 80 % och 60 %.


En kinesisk avhandling från 2013 innehåller studieresultat som bekräftar att de med ett högt uttryck av Wnt-5a i en grupp på 218 kinesiska bröstcancerpatienter har en ökad överlevnad.

En extern studie från 2013 på tunisiska patienter visade också att högt uttryck av Wnt-5a är gynnsamt vid bröstcancer.http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13277-013-0694-2

Denna externa studie från 2009 http://breast-cancer-research.com/content/11/2/r19 visar bl a att Wnt-5a genom att motverka betacatenin har en tumörsuppressiv roll in vivo i en bröstcancermodell i möss av typen MMTV-PyVmT ( mouse mammary tumour virus promoter/enhancer; PyVmT = polyoma virus middle T antigen). 
Utan Wnt-5a mer än dubblades tumörstorleken och skillnaden var mycket starkt signifikant. Studien berör även möjligheten att Wnt-5a kan motverka cancerstamceller.

Denna externa studie från 2014 innebär bl a att Wnt-5a kan ha ännu en möjlig tumörsuppressiv roll i bröstcancer, nämligen tumörtillväxthämmande.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933565/ 
Proteinet PIAS1 förekommer i den vanliga invasiv duktal bröstcancer. PIAS1 slår ut Wnt-5a-uttrycket och ökar tumörtillväxten. In vivo-försök med möss med en human bröstcancercellinje MDA-MB231 visade att tumörvolymen ökade mycket snabbare bara i det fallet när Wnt-5a-uttrycket aktivt slogs ut med en specifik RNA-baserad metod jämfört med bevarat Wnt-5a-uttryck, vilket kan tyda på ett orsakssamband. Se figur 4e: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933565/figure/pone-0089464-g004/

I en annan studie från 2014 http://europepmc.org/articles/PMC4234660 visade in vivo-resultat att andelen möss med bröstcancertumörer av typen MMTV-Wnt1 minskade kraftigt, från 60 % till 22 % om mössen var modifierade att uttrycka Wnt-5a. " These results indicate that Wnt5a is sufficient to suppress tumors induced by Wnt1"

Denna studie från 2015 http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/03/12/0008-5472.CAN-14-2761.full.pdf+html  som VD i WntResearch har betecknat som "mycket, mycket, mycket viktig" för bolaget visar att Wnt-5a även kan ha en anticancereffekt genom att motverka bröstcancer-stamcellers prolifiering genom att interagera med RYK-receptorn. Foxy-5 skulle kunna ge upphov till en liknande (indirekt) gynnsam effekt via en möjlig autoregleringseffekt som ökar uttrycket av själva Wnt-5a-protein-uttrycket i bröstcancerpatienters tumörvävnad. Den eventuella anticancerstamcell-effekten av Foxy-5 i patienter skulle komplettera cytostatikabehandling som Foxy-5 är tänkt att kombineras med och detta förutom en förväntad antimetastaseringseffekt av Foxy-5 genom dess bindning till Frizzled-5. 
Vidare är det teoretiskt möjligt att  Wnt-5a:s gynnsamma starkt signifikanta överlevnadskorrelation som har visats i flera olika studier (inte bara bröstcancer) mekanistiskt delvis hänger samman med Wnt-5a:s anticancerstamcell-effekt som ett komplement till den överlevnadshöjande antimetastaseringseffekten på de tumörceller som annars i högre grad skulle kunna lämna densamma och sprida sig i kroppen.

En doktorsavhandling från 2007 behandlar bl a Wnt-5a, Foxy-5 och deras roll i bröstcancer.



9 st vetenskapliga studier visar att Wnt-5a-signalering bl a kan hämma metastasering i koloncancer

I denna studie av Tommy Anderssons m fl från 2005 som omfattade 55 patienter http://cancerres.aacrjournals.org/content/65/20/9142.fulltestade man även på mänskliga celler (in vitro) genom att tillsätta Wnt-5a till koloncancerceller av typen SW480 som naturligt har lågt uttryck av Wnt-5a som då motverkade cancercellernas migrering och därmed deras metastasering. Däremot hade tillsatt Wnt-5a ingen effekt på migreringen på cancercelltypen Caco2 som naturligt redan har ett högt uttryck av Wnt-5a. Studien visade också att patientgruppen med högt uttryck av Wnt-5a levde över 4 år längre än de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var statistiskt signifikant, även efter korrektion av diverse andra tumörspecifika överlevnadsfaktorer som skiljde mellan de relativt små patientgrupperna.

En extern studie från 2008 http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/1/55.full.pdf+htmlvisade bl a att Wnt-5a verkar tumörhämmande i koloncancer genom att motverka betacatenin-signalering.

En extern koloncancerstudie från 2012 http://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.4161/epi.20050
visar bl a att Wnt-5a-uttrycket både på mRNA- och proteinnivå är extremt lågt i den starkt metastaserande celllinjen SW620 jämfört med den ej metastaserande SW480 och att en höjning av Wnt-5a-uttrycket i den första cellinjen in vitro medför ökad vidhäftning dvs en antimetastaseringseffekt.

För koloncancer har en extern studie från 2014 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.24566/abstractbekräftat Tommy Andersson m fls resultat från 2005. I en grupp på 217 patienter hade de med högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören i genomsnitt en signifikant ökad livslängd, i detta fall 1 år och 8 månader, jämfört de med lågt uttryck. För undergruppen där metastaser inte hade uppkommit ännu ökade överlevnaden med 2.5 år för de som hade högt uttryck av Wnt-5a, vilket indikerar precis som man kan förvänta sig att Foxy-5 bör sättas in så tidigt som möjligt efter diagnos och bestämning av Wnt-5a-uttrycket i primärtumören. Wnt-5a gav dessutom upphov till en antimetastaseringseffekt både in vitro och in vivo i en koloncancermodell i möss. In vitro visades att Wnt-5a i koloncancer motverkade mänskliga cancercellers (HTC116) migrering och invadering men även proliferation dvs celltillväxt och celldelning och ökade deras apoptos, och in vivo att tumörtillväxt hämmades för samma mänskliga cancercelltyp. I koloncancer kan således anticancereffekten av Wnt-5a vara bred liksom den eventuellt kan vara i bröstcancer. Den totala anticancereffektens storlek i koloncancer är sannolikt därför mycket god av Wnt-5a, med en förväntat stor gynnsam effekt på överlevnaden vilket är ett mycket viktigt effektmått, och bevis på en stark total anticancereffekt om den beror på det höga Wnt-5a-uttrycket i primärtumören vilket de prekliniska resultaten indikerar. Forskarna kommenterade även en annan extern studie som tycktes komma med motsatta resultat, men det berodde sannolikt på att den studien inte gällde Wnt-5a-uttrycket på proteinnivå utan på mRNA-nivå vilket kan vara mindre tillförlitligt eftersom en hög mRNA-nivå inte behöver leda till ett högt Wnt-5a-uttryck på proteinnivå.

Ett abstract till en avhandling från 2014 https://www.ideals.illinois.edu/handle/2142/50436 med huvudsyfte att utröna antimetastatiska mekanismer av ett ämne i soya kommer man även fram till att Wnt-5a är gynnsamt för koloncancer med bl a exempel från cellinjen SW620 som är starkt metastaserande samtidigt som Wnt-5a-uttrycket där är dramatiskt mycket nedreglerat. Foxy-5 har därmed bekräftad potential i koloncancer genom att återställa Wnt-5a-signalering i starkt metastaserande koloncancer.
"These results suggested the importance of Wnt5a in colon cancer metastasis and also indicated that the silencing of Wnt5a in the highly invasive human colon cancer cell line might result from transcriptional regulation of the gene by histone modifications."

I ett abstract från 2014 av Tommy Andersson m fl "Wnt-5a and its mimicking peptide agonist Foxy5 positively regulate the expression of 15-Hydroxyprostaglandin dehydrogenase in colon cancer cells"
http://events.embo.org/14-signalling-cancer/Abstractbook_EMBO_Cavtat-2.pdf
lyder slutsatsen :
"Restoration of 15-PGDH expression by inducing Wnt-5a signalling promotes the differentiation of colon cancer cells and expression of these proteins increases the survival of colon cancer patients. Interestingly, 15-PGDH expression can be used as a marker for future treatment of colon cancer patients with Foxy5."
Foxy-5 och Wnt-5a ökar enzymet 15-PGDH vilket medför en nedreglering av ett prostaglandin, PGE2 som annars verkar för nybildning av blodkärl, cellöverlevnad, celldelning och cellrörelse. Således är det gynnsamt att nedreglera PGE2. Ökad celldifferentiering innebär en gynnsammare utveckling. Överlevnaden ökade i patientgrupper med hög halt Wnt-5a eller 15-PGDH och ännu mer om dessa var i kombination. Detta är den första studien som visar effekt av Foxy-5 in vitro vid koloncancer.

Ytterligare en studie, denna gång en extern på tunisiska koloncancerpatienter visade att högt uttryck av Wnt-5a är gynnsamt enligt detta abstract från 2014 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24833087

från augusti 2015 visar enligt in vitro-studier bl a att Wnt-5a motverkar metastaseringsmomentet EMT vid långt gången koloncancer. 

Även i koloncancer har Foxy-5 en möjlig anticancerstamcell-effekt enligt en studie från aug 2015.
Denna studie har dessutom ännu mer forskningstyngd när det gäller cancerstamceller än den från i mars kända bröstcancerstudien (se ovan) främst eftersom Tommy Andersson m fl 2014 visade i in vitrostudier att just molekylen Foxy-5 (förutom Wnt-5a) motverkar prostaglandinet E2 (PGE2) i koloncancer och det är nu visat att PGE2-signalering ger upphov inte bara till metastasering utan även cancerstamcellers expansion.
Den nya externa studien är den 9:e som stödjer Foxy-5 i koloncancer, dvs den indikation som är vald för den planerade egna Fas II-studien, och den första in vitro och in vivostudien med humana cancerceller som kan visa på en mekanism i vilken Foxy-5 uppströms via PGE2 kan väntas hämma cancerstamceller i koloncancer.
Cytostatika motstås dessutom av cancerstamceller (och verkar dessutom inte mot den dödliga metastaseringsprocessen) så om Foxy-5 kan visas motverka både metastasering och cancerstamceller i bröst- och koloncancer blir WntResearchs fundamentala värde ännu högre.

Enligt National Cancer Institute i USA http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756269 kan Foxy-5 inte bara aktivera receptorn Frizzled-5 utan även Frizzled-2 som även Wnt-5a kan göra. Därför är det teoretiskt möjligt att en bredare Wnt-5a-effekt som skulle kunna uppkomma även via Frizzled-2 också skulle kunna uppnås med Foxy-5.

Enligt nedan länkade studie  http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/emboj.2009.322/full kan Wnt-5a motverka betacatetinberoende signalering orsakad av Wnt-3a genom att binda till just Frizzled-2. Den signaleringsvägen som även kallas den kanoniska är oftast tumörfrämjande vid de cancerindikationer som Foxy-5 är aktuell för. Frizzled-2 uttrycks bl a i kolon och prostata där Wnt-5a in vitro och in vivo har visats ha en bred anticancereffekt. Möjligen skulle även Foxy-5, som Wnt-5a har visats ha in vivo i möss enligt den externa studien ovan, kunna ha en bred anticancereffekt och även en möjlig autoregleringseffekt skulle kunna bidraga till det. För koloncancer är det relativt sannolikt eftersom Foxy-5:s, liksom Wnt-5a:s, motverkan av PGE2 via dess nedbrytningsenzym 15-PGDH kan väntas ge en bred anticancereffekt. Huruvida det har ett faktiskt samband med Frizzled-2 i detta fall är dock inte känt.


5 st vetenskapliga studier visar att Wnt-5a-signalering bl a kan hämma metastasering i prostatacancer

För indikationen prostatacancer där Tommy Andersson m fl:s studie från 2011 studien omfattade 503 patienter i Malmöhttp://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0026539och gjordes efter det att Foxy-5 hade tagits fram. 84 % av patienterna klassades ha låggradig prostatacancer. Den återfallsfria överlevnaden var i hela gruppen omkring 80 % efter fem år om de hade högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören mot omkring 60 % av patienterna med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var starkt signifikant. Det visades även in vitro att både Wnt-5a och Foxy-5 var för sig minskade vissa mänskliga prostatacancercellers (22Rv1 och DU145) invaderande förmåga vilket minskar sannolikheten för att metastaser ska uppkomma.

För prostatacancer gjordes även en egen uppföljande studie 2012 i Stockholm. 
I detta fall konstaterades en signifikant gynnsam ökad återfallsfri överlevnad hos gruppen av 198 patienter med låggradig prostatacancer om de hade högt uttryck av Wnt-5a jämfört med de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Knappt 90 % av dessa patienter med högt uttryck av Wnt-5a mot knappt 80 % hade en återfallsfri överlevnad efter 5 år.

I maj 2014 presenterades ett abstract
till en extern studie inom prostatacancer med imponerande starka effektresultat in vivo och in vitro. Förutom en stark antimetaseringseffekt uppkom även en tumörväxthämmande effekt vid högt uttryck av Wnt-5a :
"In vitro, WNT5A overexpression reduced proliferation by 39% in PC3 cells and simultaneously induced apoptosis twofold (as determined by caspase 3/7 activation, annexin V/PI-positive cells, PARP cleavage, and DNA fragmentation). Knock-down of WNT5A yielded opposite results. Similar effects were seen in C42B and MDA-PCa-2b."
" In vivo, subcutaneous tumor growth and tumor growth within the bone microenvironment was inhibited in WNT5A-overexpressing PC3-Luc cells as compared to PC3-Luc cells (−90% and −85%, P<0.05). Moreover, while 80% of the mice receiving PC3-Luc cells developed bone metastasis and bone lesions, overexpression of WNT5A abolished this process."
Totalt ingick 397 st huvudsakligen högriskpatienter för prostatacancer av vilka de med högt uttryck av Wnt-5a hade signifikant längre överlevnad. In vitro testades cancerceller från 3 olika mänskliga prostatacancercellinjer (PC3, C42B, MDA-PCa-2b) och Wnt-5a orsakade i samtliga fall kraftigt minskad proliferation och kraftigt ökad apoptos. 
I in vivo-försöket injicerades (PC-3) cancerceller i möss där de med högt uttryck av Wnt-5a resulterade i en drastisk reduktion av tumörtillväxten med 85-90 % och "avskaffade" metastaseringen i skelettet. Således har man påvisat en bred anticancereffekt av Wnt-5a även i fallet prostatacancer hos möss in vivo och in vitro. I den vetenskapliga artikeln publicerad i sept 2014 tolkas att Wnt-5a:s effekt i prostatacancer förmedlas och t o m kanske förstärks av Frizzled-5-receptorn, dvs just Foxy-5s huvudreceptor :
"Additionally, WNT5A expression was highly correlated with the expression of its cognate receptor FZD5, suggesting that FZD5 could mediate, or even amplify, WNT5A-induced effects in prostate cancer."

Det tyder på att Foxy-5 skulle kunna få en bred och stark gynnsam anticancereffekt i prostatacancer via Frizzled-5 på de 3 celltyperna som ingick i studien.

Tommy Andersson ingår i den forskargrupp som i en studie från 2015 bl a har visat att Foxy-5 signifikant minskar invadering in vitro och motverkar metastasering till lymfkörtlar in vivo i en modell för kastrationsresistent prostatacancer i möss. Länken till abstractet finns här :
Försöken gjordes i dessa fall med den mänskliga prostatacancercellinjen DU145-Luc.

Detta abstract 
http://abstracts.ects-ibms2015.org/ectsibms/0001/ectsibms0001CABSOC4.3.htm
från en kongress i Holland 2015 visar bl a att en antitumörtillväxteffekt av Wnt-5a i prostatacancer förmedlas av receptorn Frizzled-5. Just den receptorn är Foxy-5:s huvudreceptor (och kanske enda receptor). Därför är det möjligt att Foxy-5 kan ge upphov till inte bara antimetastaseringseffekt via Frizzled-5 i cancerpatienter utan även en tumörtillväxthämmande effekt.

Dessa olika fynd in vitro och in vivo och patientumördata över Wnt-5a-uttryck sammantagna visar att Foxy-5 som ska efterlikna Wnt-5a-signalering kan ha goda möjligheter att verka antimetastaserande även för stora grupper av patienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören vid indikationerna kolon- och prostatacancer och med helt eller delvis samma grundläggande verkningsmekanismer som vid bröstcancer dvs genom att motverka tumörcellers migrering och/eller invadering av andra vävnader, men eventuellt även med en tumörväxthämmande effekt av Foxy-5 om denna effekt inte bara gäller Wnt-5a vilket skulle kunna vara fallet om effekten av Wnt-5a genereras via en bindning till en receptor som Foxy-5 inte kan binda till, såvida ingen gynnsam autoregleringseffekt uppkommer vilken annars ändå skulle kunna öka själva Wnt-5a-uttrycket som en följd av Foxy-5:s bindning till Frizzled-5.

Beroende på sammanhanget som t ex mikromiljön och ursprungscelltypen skiljer sig de av Wnt-5a-signalering nedströms inducerade biokemiska reaktionerna mer eller mindre i olika typer av cancer (se även avsnitten om Box-5-projektet) och cellinjer. Anticancereffekten av Foxy-5 och dess exakta komponenter nedströms kan därför bl a i linje med fynden ovan väntas variera en del hos bröst-, kolon- och prostatacancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören, och sannolikt även variera på individnivå inom varje indikation.

Alla dessa tre grupper cancerpatienters överlevnad kan vid gynnsamt utfall väntas signifikant förlängas av en tidigt insatt medicinering med Foxy-5 eftersom antimetastaseringseffekten är särskilt viktig. I fallen bröstcancer och prostatacancer bedömer vi framgångschansen som allra störst eftersom det där hittills finns de mest kompletta forskningsresultaten in vitro- och in vivo med Foxy-5 med en mycket stark påvisad antimetastaseringseffekt in vivo och det dessutom finns 6 olika studier på över 900 bröstcancerpatienter och 3 olika på ca 1100 prostatacancer patienter vilka visar att högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören är associerat med en bättre sjukdomsprognos.

Det är sammanlagt 36 vetenskapliga artiklar eller abstract länkade ovan, dessutom ofta med flera olika delresultat in vitro på mus- och patientcancerceller, in vivo på möss och/eller Wnt-5a-uttryck-data på över 2200 cancerpatienter, vilka har genomförts under en 13-årsperiod, som tillsammans kraftfullt direkt stödjer och mekanistiskt förklarar Wnt-5a:s gynnsamma effekt inkl på överlevnaden vid bröst-, kolon- och prostatacancer. Att det finns så mycket patienttumördata för det kroppsegna proteinet Wnt-5a och i flera fall den associerade överlevnaden är naturligtvis enormt fördelaktigt.

Foxy-5 har potential inom ytterligare 11 st cancerindikationer

Äggstockscancer

En extern studie
http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2011/09/16/0008-5472.CAN-11-1341.full.pdf 
från 2011 av amerikanska Wistar Institute visade att äggstockscancerpatienter med lågt eller uttryck av Wnt-5a har sämre sjukdomsprognos med endast drygt 40 % överlevande efter 5 år jämfört med drygt 70 % överlevande efter 5 år i gruppen med högt uttryck av Wnt-5a. I samma studie visades att Wnt-5a gav positiv effekt på sjukdomen i djurförsök med möss och även in vitro med mänskliga cancercellkulturer vilket stärker potentialen för Foxy-5 inom äggstockscancer. Verkningsmekanismen är att Wnt-5a inhiberar cellproliferation dvs motverkar celltillväxt och celldelning och detta sker genom att ökad cellmognad stimuleras. Detta sätt att motverka cancercellers tillväxt och delning kan enligt författarna vara en från biverkningssynpunkt attraktivare metod än cellgifter. I studiens artikel nämns även att det vore intressant om Foxy-5 testades mot äggstockscancer, vilket Wistars forskare själva håller på att göra in vitro och in vivo enligt denna länk.
http://www.wistar.org/lab/rugang-zhang-phd/page/epigenetics-cellular-senescence-and-tumor-suppression
Vid lyckat utfall skulle detta underlätta för att Foxy-5 testas mot äggstockscancer i Fas II.
En kinesisk avhandling från 2014 innehåller en studie som stödjer Wistars fynd om nyttan av att ha ett högt uttryck av Wnt-5a vid äggstockscancer
http://www.globethesis.com/?t=2234330398969913
Marknaden för äggstockscancer väntas växa från omkring 5 till 15 miljarder kr 2020 främst beroende på nya läkemedel. Antalet nya fall av äggstockscancer uppgår till ca 240 000 om året i världen.

Sköldkörtelcancer

Sköldkörtelcancer som drabbade omkring 300 000 patienter i världen om 2012 är ännu en möjlig tillämpning för Foxy-5 att döma av denna studie.  http://www.nature.com/onc/journal/v24/n13/full/1208370a.html 
I in vitro-försök med en mänsklig cellinje minskade Wnt-5a cancercellers invadering med 58 % och även deras migrering motverkades och även vid denna indikation observerades minskad cellproliferation.

Levercancer

Levercancer som drabbade omkring 780 00 patienter i världen 2012 och prognostiseras bli världens vanligaste cancerindikation 2020 är en möjlig tillämpning för Foxy-5 enligt dessa studier från 2008, 2010, 2014 och 2015. 
I den första studien nedan visades att Wnt-5a är gynnsamt vid levercancer. 
I den andra studien från en kinesisk avhandling visas bl a att mRNA och Wnt-5a-proteinet inte behöver korrelera. 
I den tredje studien visades att Wnt-5a moverkade migrering och proliferation in vitro med mänskliga cellinjen Huh7 och minskade tumörvolymen i in vivo i möss. 
I den fjärde studien visas bl a att Wnt-5a motverkar cancercellers prolifiering in vitro genom att binda till Frizzled-2 och på så sätt motverka betacatenin-signalering. Foxy-5 har därför en potential i levercancer om det höjer Wnt-5a-uttrycket eller själv skulle kunna binda till Frizzled-2.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18294932

Matstrupscancer

Matstrupscancer som drabbar omkring 460 000 patienter i världen 2012 är också en möjlig tillämpning för Foxy-5 enligt denna externa studie http://www.landesbioscience.com/journals/cbt/14LiCBT10-6.pdf

Njurcancer

Njurcancer som drabbade omkring 338 000 patienter i världen 2012 är en indikation där Foxy-5 genom att efterlikna Wnt-5a-signalering kan ha potential enligt denna studies in vitro-resultat från 1998 genom att motverka cellprolifiering.
Denna studie från 2001 visar att beta-catenin är uppreglerat just i njurcancer  http://www.ecmj.org.cn/ch/reader/view_abstract.aspx?file_no=20012152&flag=1 
och eftersom Wnt-5a-signaleringens anticancereffekt åtminstone i någon eller några cancerindikationer verkar genom att motverka beta-catenin kan det vara en potentiell mekanism som helt eller delvis förklarar hur kan Wnt-5a ha effekt i njurcancer. 

Wilms tumör

Denna studie från 2008 behandlar bl a Wnt-5a:s betydelse Wilms tumör (WT) som är en njurcancerform kan drabba små barn.
http://tinyurl.com/qzbge7z

Ett litet citat ur artikeln om andras fynd " WNT5A was also shown to antagonize canonical Wnt/ β-catenin signaling pathway [48] and regulate cell proliferation [49]. Det var just mekanismen att motverka betacatenin som den föregående länkade studien gav uppslag om, och i denna barncancerstudie kommer man bl a fram till att Wnt-5a genom att motverka betacatenin eventuellt skulle kunna motverka njurcancer hos barn. "A correlation of decreased WNT5A expression with predominant blastemal histology tumors suggests a possible inhibitory rolein WT pathogenesis "

Blodcellsutvecklingsrelaterade cancersjukdomar

Blodcellsutvecklingsrelaterade cancersjukdomar är ytterligare en möjlig tillämpning för Foxy-5 enligt t ex denna studie från 2003

Akut lymfoblastisk leukemi

Det gäller t ex akut lymfoblastisk leukemi som svarar för omkring 20 % av all barncancer, och denna externa studie  
visar att ett på gennivå tystat Wnt-5a-uttryck hos nästan hälften av patienterna medförde en betydande minskad överlevnadchans efter 14 år till 31 % jämfört med 53 % för övriga patienter som inte hade Wnt-5a-uttrycket nedtystat.
Även denna studie från 2014 visar ett stöd för Wnt-5a i akut lymfoblasisk leukemi.

Kronisk myeloisk leukemi

Andra typer av leukemi kan också vara aktuella för Foxy-5 enligt detta abstract 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21165581?dopt=Abstract 
Vid kronisk myeloisk leukemi kan Wnt-5a förstärka effekten av ett läkemedel enligt detta abstract 

SCID-leukemi

Även vid SCID-leukemi är Wnt-5a gynnsamt och det visas in vivo i en kinesisk avhandling från 2013 
motverkar Wnt-5a proliferation i leukemiceller av typen HL60.

Multipelt myelom

Multipelt myelom eller benmärgscancer utgår från en typ av vita blodkroppar som kallas plasmaceller och icke kanonisk signalering genererad av  Wnt-5a kan ha potential att motverka denna sjukdom enligt denna studie från 2013 

Neuroblastom

Neuroblastom är en typ av barncancer i nervsystemet där Foxy-5 kan ha potential enligt dessa två studier från 2005. 

Värdet av Foxy-5-projektet efter en exit redan efter Fas I, Fas Ib eller Fas II ökar, allt annat lika, om potentialen även inom äggstockscancer, sköldkörtelcancer, levercancer, matstrupscancer, njurcancer, blodcellsutvecklingsrelaterad cancer och neuroblastom inkluderas, där de 5 första indikationerna drabbade omkring 2.1 miljoner nya patienter 2012 i världen.
Eftersom metastaseringen f n är associerad med omkring 90 % av dödsfallen i cancer har Foxy-5 en enormt stor marknadspotential som är av uppenbar blockbusterkaraktär. 
Foxy-5 som enskilt läkemedel botar inte cancern men har en visad stor potential att signifikant förbättra sjukdomsprognosen förbättra livskvaliteten och förlänga livet med upp till flera år för mycket stora grupper av nya cancerpatienter som drabbas varje år. Vidare kan man sannolikt förvänta sig att Foxy-5:s gynnsamma effekt även inom den hälft patienter med lågt eller inget Wnt-5a-uttryck i primärtumören kommer vara variera något och inte bara mellan de olika 10 cancerindikationerna ovan utan kanske även mellan olika subgrupper av cancercellinjer där.

Foxy-5 kan ha potential som förebyggande av hjärtinfarkt och neuroprotektion vid Alzheimers sjukdom

Hjärtinfarkt

Denna nya prekliniska studie är av intresse för aktieägarna i WntResearch, i form av en möjlig riskspridning i en ny stor indikation. Wnt-5a-signalering kan tydligen minska risken för hjärtinfarkt till följd av åderförfettning via en mekanism utforskad i denna nya prekliniska studie :
http://tinyurl.com/ofr68cz
Kanske även Foxy-5 som efterliknar Wnt-5a-signalering skulle kunna ha en potential bland miljontals patienter med återförfattning och därför bli intressant för en licenstagare för denna indikation med potentiell möjlighet att minska risken för hjärtinfarkt. WntResearch skulle således kunna få ett helt nytt och canceroberoende projekt som riskspridning.
VD kommenterade denna forskningsnyhet i ett svarsmail i oktober 2014 : "Jeg arbejder på at få rum på vores homepage til denne slags vigtige nyheder"

Alzheimers sjukdom

Fem stycken prekliniska studier från 2012, 2014 och 2015 varav de första 4 med Foxy-5 och totalt 3 försök in vivo visar att Foxy-5 och Wnt-5a har neuroprotektiv verkan vid Alzheimers sjukdom :  

Pågående klinisk Fas I-studie och därefter Fas Ib-studie med Foxy-5 inom bröst-, kolon- och prostatacancer

Den pågående doseskalerande Fas I-studien 
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02020291
påminner lite om en Fas I/IIa-studie eftersom Foxy-5 ges till 27 patienter (7 dosnivåer med 3 patienter och den 8:e med 6 patienter) och även avser mäta viss indirekt effekt. 
Studien omfattar i de avslutande 3 dosnivåerna 12 patienter med metastatisk bröst-, kolon- och prostatacancer med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören och görs med syfte att, förutom hitta en lämplig dosnivå till Fas II och studera farmakokinetik (Foxy-5:s omsättning i kroppen), först och främst att studera säkerhet och toxicitet (giftighet) som är ett primärt mål.
I andra hand undersöks även Foxy-5:s farmakodynamik (Foxy-5:s effekt) i människa och därmed även eventuellt få indirekta indikationer på antimetastaseringseffekt av Foxy-5.

Effekt mäts indirekt genom att bl a mäta halten cirkulerande tumörceller i blodet CTCs (Circulating Tumor Cells) dag 0, 12 och 19 och medicineringen pågår vid 10 tillfällen i 4 veckor. Fr o m juni 2015 anges att den första veckans enda dosering och wash-out-period av Foxy-5 utgår medan de tre koncentrerade veckorna kvarstår.
Antalet CTC är vanligen högst omkring 300 st per 7.5 ml blod hos dessa patienter. 
De utvalda patienterna i Fas I-studiens avslutande dosnivåer kan antas i medeltal ha klart fler CTCs i blodet än genomsnittet eftersom de har ett för sjukdomsprognosen sämre utgångsläge med ett lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. 5 CTCs per 7.5 ml blod anses vara ett praktiskt gränsvärde vid bröst- och prostatacancer och 3 CTCs per 7.5 ml blod vid koloncancer. Enstaka CTC kan sedan lämna blodbanan och ge upphov till en metastas. 
Totalt är det 12 mätvärden på CTC-halten före Foxy-5-behandlingen och 24 mätvärden efter densamma på dosnivå 6-8 som kan uppmätas i Fas I-studien. Utfallet bör vid tydliga utslag kunna ge en indikation på Foxy-5:s effekt på patienter med redan långt gången metastaserande cancer, även om Foxy-5 är tänkt att ges i ett tidigt skede efter att cancerdiagnosen är ställd.

I studien används även biomarkören 15-PGDH i blod och tumörvävnad vilken har relevans för tumörutvecklingen i bröst-, kolon- och prostatacancer och mäts före och efter Foxy-5-medicinering.

Vidare mäts Wnt-5a på både mRNA-nivå och proteinnivå i tumörbiopsier innan behandlingen och efter de tre första doserna av Foxy-5. Även Wnt-5a-signaleringen ska studeras. Detta kan bl a ge en indikation på om Foxy-5:s bindning till Frizzled-5 ger upphov till en autoregleringseffekt så att cellen och närliggande celler stimuleras att öka sin Wnt-5a-signalering genom att öka Wnt-5a-uttrycket. Det skulle medföra en ökad sannolikhet att Foxy-5-medicinering följs av Wnt-5a:s relativt breda anticancereffekt. 

Dessutom är biomarkören NGAL i blod och tumörvävnad ett relevant mått speciellt i bröstcancer och mäts före och efter Foxy-5-medicinering.

Patienterna undersöks dessutom med datortomografi var 8:e vecka vilket vid en längre uppföljning skulle kunna ge de första intressanta direkta indikationerna på Foxy-5:s antimetastaseringseffekt, och även huruvida Foxy-5 har en tumörtillväxthämmande effekt som Wnt-5a har enligt några prekliniska studier. Eftersom Fas I-studien görs på patienter som redan har metastaser och Foxy-5 är avsett att förebygga desamma är det dock främst i framtida Fas II-studier som en direkt relevant antimetastaserings- och överlevnadseffekt kommer kunna studeras.

Sammantaget mäts indikationer på effekt på flera sätt i Fas I-studien vilka tillsammans bildar ett underlag för att bedöma preliminära tecken på indirekt antimetastaseringseffekt och på en eventuell bredare anticancereffekt av Foxy-5.

Det är logiskt att en sänkning av CTC-halten minskar risken för att en metastas bildas. En extern studie från 2005 
styrker det och den visade bl a att man hittade tumörceller i blodet hos dubbelt så många patienter (88 %) med sämre utveckling av metastatisk bröstcancer under studiens gång jämfört med hos de (44 %)med en bättre utveckling. 
Det finns en review från 2011
som redogör för många liknande fynd som visar att halten cirkulerande tumörceller är en stark och pålitlig indikator på sjukdomsprognosen. 
En review från 2013
behandlar också detta utförligt, liksom en uppföljarstudie från 2015  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25700777 
För koloncancer gäller också att halten tumörceller ger en indikation på sjukdomens prognos enligt en review från 2010http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20143276 
För prostatacancer är halten cirkulerande tumörceller före och efter behandling en indikator på sjukdomsprognosen dessutom utan tröskelvärden enligt en review från 2011 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21680546 
För kastrationsresistent prostatacancer visas i denna studie från 2015
att CTC-halt under 5 CTC/7.5 ml blod gav kraftigt ökad 2-årsöverlevnad.
Enligt ett ASCO-abstract från 2015 ökade överlevnaden i två studier om kastrationsresistent prostatacancer med ca 6 månader när CTC-halten sjönk minst 30 % jämfört med hos dem som den inte gjorde det och när utgångsvärdet var minst 5 CTCs per 7.5 ml blod.
kom till slutsats för alla de tre indikationerna bröst-, kolon- och prostatacancer att en sänkning av halten CTCs i blodet medför en förbättrad sjukdomsprognos. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2793426/figure/fig4/
En studie, från 2012, behandlar tolkningen av CTC-haltmätningar. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3542841/ 
En studie från 2014 visar bl a på variationer i CTC-halt under tumörprogression 
http://www.mdpi.com/2072-6694/6/1/128/htm

1 juni 2015 var det 3 patienter i dosnivå 8 av totalt 27 patienter i Fas I-studien som återstod att färdigbehandla.
Dosnivå 8, liksom dosnivå 6 och 7, väntas ge begynnande relevanta biomarkördata för effekt av Foxy-5. Den högsta planerade dosnivån är nr 8 med 1.3 mg/kg, dvs lägre än den koncentration 2.0 mg/kg som befanns vara optimal i effektstudien på möss i en bröstcancermodell och vilken resulterade i en antimetastaseringseffekt på hela 60-90 %. I Fas I-studien ges Foxy-5 intravenöst medan mössen fick läkemedelskandidaten intraperitonellt (i bukhålan) vilket beräknas ha medfört att endast 50-80 % når blodbanan och bl a därför är dosen per viktenhet i människa mycket lägre.

Ett PM 26 februari 2015 meddelade att WntResearch ska genomföra en Fas Ib-studie också direkt efter Fas I-studiens avslutning. 
https://www.aktietorget.se/NewsItem.aspx?ID=72688 
Fas Ib-studien görs för att optimera förutsättningarna för Fas II, inte för att möjliggöra Fas II. För optimering hade dock sannolikt enbart patienter med koloncancer behövts men man fortsätter rekrytera bröst-, kolon- och prostatacancerpatienter. 
Även att nå proof of concept på cancerpatienter är ett officiellt mål. Det är ett offensivt mål eftersom det fordrar signifikanta effektdata av Foxy-5 på antimetastasering i praktiken indirekta sådana genom biomarkörer, och målet vore mindre trovärdigt om inte gynnsamma, om än inte statistiskt signifikanta, effektdata redan hade erhållits dittills från biomarkörer i Fas I-studiens dosnivåer 6-7. Eftersom patienterna har en långt utvecklad metastaserande cancer är målet t o m mycket offensivt eftersom Foxy-5 är främst avsedd att sätta in tidigt efter diagnos för att om möjligt förebygga metastaseringen.

VD hoppas dessutom att det räcker med få patienter i Fas Ib-studien för att uppnå det man vill. Han ska i mailsvar enligt trovärdig uppgift på aktieforum i detta sammanhang 28 februari t o m ha skrivit :

" Der er for mig ikke nogle hindringer i syne så vi skal bare gøre det rigtigt så er jeg overbevist om at vi når vores mål"

Denna tidigareläggning att försöka nå signifikanta indirekta effektdata via biomarkörer redan innan Fas II-studien kan därutöver tolkas som att bolaget har en eller flera intresserade potentiella partners eller uppköpare på gång och därför vill få fram effektdata på ännu fler patienter i alla de tre cancerindikationerna så snabbt som möjligt för att kunna uppnå proof of concept och på så sätt kunna genomföra en tidig exit vilket sannolikt vore idealiskt för de flesta av intressenterna inkl cancerpatienter eftersom ett Big Pharma-företag snabbare skulle kunna ta Foxy-5 (och eventuellt Box-5) till marknaden med fler kostsamma kliniska studier inom olika cancerindikationer i Fas II och III eventuellt rationaliserade till Fas II/III-studier för att ytterligare förkorta tiden till marknad och förlänga patenttiden i praktiken.

När PM:et kom var det högst 5 patienter i Fas I-studien som kunde ha intressanta CTC-resultat etc från dosnivå 6-7, men med en snabbt följande Fas Ib-studie så kan den sammanlagda effektdatan likna en mycket liten öppen Fas II-studie som kan bilda en bra grund för vartåt det lutar med antimetastaseringseffekt av Foxy-5 redan i år i de tre indikationerna bröst-, kolon- och prostatacancer. Ingen toxicitet hade uppkommit så långt in i Fas I-studien vilket öppnar för ytterligare någon eller några dosökningar i Fas Ib-studien för att nå en nivå där dos-effekt-kurvan planar ut. Inga negativa data över huvud taget har framkommit i Fas I-studien enligt VD. Negativa nyheter meddelas omgående vilka hittills dessbättre har uteblivit.

Om det inte hade funnits några tendenser till effekt i dosnivå 6-7 i Fas I-studien hade det naturliga vara att vänta in resultaten från de minst 7 återstående patienterna i dosnivå 7-8. Det hade även varit mindre realistiskt att ha den offensiva målsättningen om proof of concept med biomarkörer redan i en liten Fas Ib-studie som normalt sett först kan visas i Fas II om än då avseende effektmåttet överlevnad.

PhD A-C Engwall :

"Att man skulle göra fördjupade studier på patienter utan någon som helst positiv indikation vore oetiskt och slöseri med både tid och pengar. Jag har svårt att tro att vare sig Tommy Andersson eller Nils Brünner skulle riskera sitt vetenskapliga anséende genom ett sådant drag. För de flesta forskare är deras forskningsrenommé viktigare än allt annat och fuskare eller de som bedriver oetiska studier har mycket dåligt rykte ibland kollegor vilket påverkar möjligheter till samarbeten och finansiering för all framtid. Dessa båda herrar har ju redan uppnått positioner i den akademiska världen vilket betyder mycket mer än att kortsiktigt få projektet och företaget att överleva. "


Att man i Fas Ib-studien även ska ta biopsier på cancerpatienternas tumörer både före och efter behandling med Foxy-5, och därmed studera ytterligare biomarkördata utöver cirkulerande tumörceller i blodet, 15-PGDH och NGAL, är knappast en process som man skulle låta patienterna i studien genomgå om inte Fas I-studien dittills redan hade skapat en god grund för slutsatsen att detta medför en klar möjlighet till proof of concept i Fas Ib-studien dvs i detta fall bevis med biomarkördata för att Foxy-5 har avsedd effekt i enlighet med verkningsmekanismen. Dessutom genomförs CT-scanningar för att se hur antalet metastaser utvecklas efter Foxy-5-medicinering.
Med anledning av en ny forskningsstudie om Wnt-5a:s påverkan på cancerstamceller i bröstcancer, kommenterad tidigare i analysen, kommer även denna möjliga effekt av Foxy-5 studeras i Fas Ib-studien.

Även i Fas I-studien ska man enligt en uppdatering på Clinical Trials ta tumörbiopsier. Genom att mäta Wnt-5a på mRNA- och proteinnivå och även studera själva Wnt-5a-signaleringen kan ytterligare tecken på eventuell effekt ses. Det är möjligt att Foxy-5 kan ge upphov till en autoregleringseffekt som får närliggande cancerceller att generera ett ökat Wnt-5a-uttryck och ökad Wnt-5a-signalering, vilket på så sätt medför att Wnt-5a:s breda anticancereffekt i främst kolon- och prostatacancer men kanske även i bröstcancer enligt prekliniska studier även kan uppkomma som en följd av Foxy-5-tillförsel. Det skulle öka värdet av Foxy-5. 

Det vetenskapliga stödet från ett mycket stort antal egna och externa prekliniska in vitro-, in vivo- och patienttumör-Wnt-5a-data-studier att detta lyckas i bröstcancer, speciellt om Foxy-5 sätts in tidigt efter diagnos, är urstarkt och stödet är mycket bra i kolon- och prostatacancer.

Värdet av Foxy-5-projektet skulle öka kraftigt även i aktiemarknadens ögon om proof of concept lyckas visas i Fas Ib, och således även bädda för någon form av exit. Nuvarande bolagsvärde är t o m mindre än vad det prekliniska projektet Box-5 med dess vetenskapligt grundade potential i 11 cancerindikationer ensamt kan motivera fundamentalt sett.

Rekryteringen 3 mars 2015 till WntResearchs styrelse av en ekonom med erfarenhet från Big Pharma och med affärskompetens till nytta vid en eventuell exit pekar ytterligare i riktning mot en affär redan i år, och det verkar bråttom eftersom han ska närvara vid styrelsemötena redan innan han blir invald i juni 2015. 
I mars 2015 deltog WntResearch på partnering-mässan Bio Europe med "extremt" god respons enligt hemsidan ""We just arrived from Bio-Europe in paris where we presented WntResearch to many small and large companies. We had an extremly good response and we are currently following up"

WntResearchs Fas I-studies utfall  räknar bolaget med ska kunna offentliggöras i PM så snart studien är klar och sammanställd sommaren 2015, och bolaget deltog i världens främsta cancerkongress ASCO i månadsskiftet maj-juni och träffade potentiella partners i en uppföljning från det framgångsrika Bio Europe-deltagandet.

Sammanfattningsvis har sannolikheten ökat för att Fas I-studien har visat åtminstone några gynnsamma effektdata på biomarkörnivå i dosnivå 6-7 och för exit t ex i form av ett uppköp av WntrResearch eller Foxy-5 redan under 2015 som en följd av flera nyheter enligt ovan sedan 26 februari 2015.

Eftersom metastaser föregås av att tumörceller som ger upphov till de förra finns i blodet (eller lymfan) måste CTC-halten vara en relativt tidig indikator på metastaseringsrisken. Foxy-5 kan med stöd av de samlade forskningsresultat som har presenterats väntas motverka tumörcellers rörelse inte bara från primärtumören till blodbanan, utan även rörelsen från blodbanan till en invadering av ett nytt organ. Det är därför denna analys bedömning att antimetastaseringseffekten av Foxy-5 är större i procent räknat än en viss procentuell minskning av CTC-halten i blodet som Foxy-5 orsakar, vilket även ledningen i WntResearch har bekräftat. Det innebär omvänt att en viss CTC-haltminskning sannolikt underskattar den totala antimetastaseringseffekten vilket är viktigt att komma ihåg vid tolkningen av Fas I-studiens utfall på CTC-halten. Enligt VD i WntResearch väntas Foxy-5 även nå CTCs i blodbanan vilket dock kan medföra att utfallet blir starkt ändå.

Omsättningen av CTCs är mycket snabb enligt denna länk
http://www.cubocube.com/dashboard.php?a=378&b=490&c=1 
Det kan tillföras blodet miljontals nya CTCs på ett dygn enligt denna review 
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(06)01414-0  
Det är, allt annat lika, gynnsamt för att Foxy-5:s effekt relativt snabbt ska synas på CTC-haltens förändring. Det bedöms vara högst sannolikhet för att Foxy-5 sänker CTC-halten hos bröstcancerpatienter eftersom den prekliniska "bevisningen" är mest komplett och mycket stark effektmässigt där.

Enligt detta abstract och denna nyhetsartikel från 2014
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25171411,
kan kluster av cancerceller frigöras från en modertumör vid t ex bröstcancer där proteinet plakoglobin enligt studien verkar orsaka deras uppkomst. Dessa kluster utgör ca 2-5 % av alla CTCs i blodet men svarar enligt studien för omkring hälften av de uppkomna metastaserna. Ca 1/3 av bröstcancerpatienterna hade CTC-kluster och det korrelerande med signifikant sämre överlevnad. Kanske är dessa kluster av cancerceller en mer eller mindre betydande förklaring till att inte Wnt-5a motverkar metastasering ännu mer, men fynden påverkar inte Foxy-5:s förväntade effekt i Fas I och Fas II eftersom den senare är ett resultat av de många olika egna och externa effektstudier som har relaterats ovan i denna analys och vilka såvitt känt åtminstone inte aktivt har exkluderat eventuella cancercellkluster i in vivo-studier på möss inom bröstcancer eller vid patientdata-studier på t ex bröst-, kolon- och prostatacancerpatienters tumörvävnad m a p korrelationen Wnt-5a och patienternas överlevnad. Att hämma proteinet plakoglobin med ett nytt läkemedel skulle kanske kunna bli en kompletterande metod till Foxy-5 för att motverka metastasering vid t ex bröstcancer, även om det kan väntas dröja flera år innan eventuella kliniska studier med detta syfte inleds. Vid en annan cancerindikation kronisk myeloisk leukemi där Foxy-5 har potential och som redan har behandlats i analysen och som berör en typ av vita blodkroppar kan dock enligt den studie som där hänvisades till Wnt-5a förstärka effekten av behandling med en tyrosinkinashämmare genom att motverka just det cancercellklusterassocierade proteinet plakoglobin som även benämns γ-catenin. Om den mekanismen av Wnt-5a även skulle kunna uppkomma genom Wnt-5a-signalering eller injicerat Foxy-5 vid t ex bröstcancer är mer spekulativt men det verkar inte helt omöjligt att Wnt-5a och Foxy-5 även där skulle kunna hämma plakoglobin och uppkomsten av cancercellkluster, och den mycket starka antimetastaseringseffekten i möss av Wnt-5a och Foxy-5 liksom den starka korrelationen mellan Wnt-5a-uttrycket och överlevnaden i t ex bröstcancer skulle teoretiskt sett potentiellt kunna tyda på det. Förväntningarna på utfallet av CTC-mätningarna i Fas I-studien bör med hänsyn till allt detta sammantaget inte påverkas nämnvärt av förekomst av cancercellkluster.

Om Foxy-5 signifikant minskar halten cirkulerande tumörceller i blodet hos patienterna i Fas I- och Fas Ib-studien finns en möjlighet att Foxy-5 eller hela bolaget blir uppköpt redan efter Fas I eller Fas Ib. WntResearch slöt redan 2009 3 st CDA:s (Confidential Disclosure Agreements) med läkemedelsbolag för att gemensamt gå igenom forskningsresultat och undersöka möjligheterna till samarbete eller licensiering. Sannolikt har fler CDAs ingåtts sedan dess.



FAS I-utfallet för effekt

Mest sannolikt efter de nyheter som har kommit sedan februari har gynnsam effekt eller effekttendenser uppmätts i Fas I-studien med dess flera olika biomarkörer och cirkulerande tumörceller i blodet m m, men det är även möjligt att Foxy-5 skulle kunna ha en signifikant gynnsam effekt på patienter med metastaserande bröst-, kolon- och prostatacancer utan att det framkommer tillräckligt tydligt i Fas I-studien bl a pga dess begränsade indirekta effektmätningsmetod, studiens korta varaktighet, patienternas redan långt gångna sjukdom (Foxy-5 är tänkt att förebygga metastasering och därför sättas in tidigare än i Fas I-studien)  och det ringa antalet patienter för de tre olika indikationerna dvs 12 st på dosnivå 6-8. 

Foxy-5 är således avsett att sättas in tidigt efter diagnos likt i djurförsöken och därför finns en teoretisk risk att effekten i Fas I-studien där patienternas cancersjukdom har utvecklats en mycket längre tid inte ger samma typ av effekt på cancercellernas spridning. 
Gynnsam antimetastaseringseffekt av Foxy-5 kan i det läget eventuellt en Fas Ib-studie eller därefter en betydligt större Fas II-studie visa där Foxy-5 ges tidigt efter diagnos i koloncancer och bättre kan visa dess förebyggande antimetastaseringseffekt, men en sådan Fas II-studie bör ändå ha tillräckligt stöd av biomarkördata m m i Fas I-Ib för att genomföras.

VD och bolaget har som officiellt mål att nå proof of concept i Fas Ib och det vore svårt eller omöjligt att nå om inte Fas I-studien redan har givit gynnsamma effektdata så man kan vara ganska optimistisk inför Fas I-utfallet. Vid eventuella starkt gynnsamma effektdata är uppköpschansen uppenbar redan 2015-2016.

Fas II-studie inom koloncancer

En Fas II-studie med sannolik start 2016 planeras att genomföras som en nordeuropeisk multicenterstudie inom koloncancer där Foxy-5 ges till en grupp på 100 slumpvis valda patienter som även får standardbehandling med en helt annan verkningsmekanism eftersom det är så man måste behandla dessa patienter för bästa möjliga effekt så länge ingen bot finns, och där en annan lika stora grupp enbart får samma standardbehandling. Foxy-5 kommer att ges under en avsevärt längre tid än i Fas I-studien, preliminärt 6 månader. 
Innan den kliniska Fas II-studien inleds måste därför nya olika toxikologiska säkerhetsstudier på råttor och hundar genomföras vilka tar 28 respektive 36 veckor och de inleddes under 2014. Studien på råttor visade ingen toxicitet enligt ett besked i juni 2015.  Patienterna i Fas II-studien kommer åtminstone i flera fall behandlas med Foxy-5 redan innan de har fått metastaser. 
Om Fas II-studien visar proof of concept är målet att senast då licensiera ut Foxy-5 eller sälja projektet eller hela bolaget, om det inte redan har skett efter Fas I- eller Ib-studien varav den senare också har mål att nå proof of concept men indirekt dvs på biomarkör-nivå.
Det finns enligt bolaget en möjlighet att Foxy-5 blir kvalificerat för Breakthrough Therapy i t ex USA efter en statistiskt visad effekt i Fas II-studien, vilket skulle kunna innebära ett marknadsgodkännande redan 2017-2018.

Risker i Foxy-5-projektet

Risknivån sett på mycket lång sikt är naturligtvis mycket hög eftersom Foxy-5-projektet är i tidig klinisk fas men samtidigt sannolikt betydligt lägre än ett genomsnittligt cancerprojekt i samma fas tack vare den ovan beskrivna minutiöst underbyggda vetenskapliga forskningen med mycket goda resultat ur flera aspekter, vilket avspeglas i en bedömd relativt sett hög sannolikhet för framgång i Fas I-II. Foxy-5 avses efterlikna Wnt-5a-signaleringen som sker i primärtumörens celler hos de bröst-, kolon- och prostatacancer-patienter som i flera olika studier har konstaterats ha en signifikant förlängd överlevnad jämfört med gruppen med lågt uttryck av Wnt-5a i primärtumören.

Teoretiskt skulle det kunna finnas någon eller några andra antimetastaserings- och överlevnadsförlängningsfaktorer som uppkommer parallellt med Wnt-5a-signalering och orsakad uppströms av någon med Wnt-5a-signalering gemensam initieringsmekanism. Det skulle kunna minska betydelsen av Wn-5a-signaleringens överlevnadseffekt som uppmättes i studierna med kliniska patientdata för Wnt-5a-uttrycket och överlevnad vid bröst-, kolon- och prostatacancer så mycket att Foxy-5:s antimetastaseringseffekt och överlevnadseffekt skulle kunna bli för liten för att godkännas som ett läkemedel. Enligt nyare teorier och forskning skulle metastaserande cancerstamceller kunna orsaka eller bidraga till metastasers uppkomst och i så fall är det inte säkert att Foxy-5 motverkar den processen också, även om Wnt-5a enligt forskning från 2015 kan motverka cancerstamcellers tillväxt. 
Risken för att någon eller flera av dessa olika faktorer skulle medföra att Foxy-5 får otillräcklig överlevnadseffekt på cancerpatienter bedömer vi dock vara ganska liten efter den visade starka antimetastaseringseffekten av Foxy-5 och Wnt-5a i två resp en olika bröstcancermodeller i möss och in vitrostudier med både Foxy-5 och Wnt-5a, och i motsvarande in vivo-. och in vitrostudier i prostatacancermodeller.

Wnt-5a kan även binda till receptorerna Frizzled 2-4, RYK, ROR1 och ROR2. Vid bröstcancer i möss binder Wnt-5a och Foxy-5 till Frizzled-5, och Foxy-5 ger upphov till en stark antimetastaserings-signalering in vivo. En tänkbar potentialreducerande risk för Foxy-5 är därför t ex om Wnt-5a:s anticancereffekt vid någon eller några indikationer helt eller delvis uppkommer via en annan receptor eller, mindre sannolikt, genom en annan mekanism via just Frizzled-5 pga att Wnt-5a-molekylen är avsevärt större och teoretiskt skulle kunna interagera med receptorn på ett mer omfattande sätt och därför initiera fler gynnsamma antimetastaseringseffekter nedströms vid någon eller några indikationer än den lilla Foxy-5-molekylen gör via dess receptor. I båda fallen skulle en statistiskt signifikant och kliniskt meningsfull effekt i människa (och i möss) av Foxy-5 eventuellt kunna utebli eller bli för låg för ett framtida marknadsgodkännande i en sådan indikation. Bl a det mycket starka effektresultatet in vivo med Foxy-5 i bröstcancermodellen med 60-90 % antimetastaseringseffekt in vivo, och in vitro på mänskliga cancerceller talar dock för att effekten i människa också kommer bli stark i bröstcancer, liksom motsvarande resultat i prostatacancer och liksom Foxy-5:s gynnsamma effekt på mänskliga cancerceller in vitro via prostaglandinet PGE2 vid koloncancer. Även en potentiell autoregleringseffekt så att Foxy-5 indirekt ökar Wnt-5a-signalering genom att höja Wnt-5a-uttrycket i cancercellen och närliggande cancerceller skulle betyda att Foxy-5 har potential till att ge en stark effekt även i koloncancer och prostatacancer.
Å andra sidan skulle en, också mindre sannolik, potentiell ogynnsam - både annan än med Foxy-5 gemensam Frizzled-5-bindningsinitierad Wnt-5a-effekt-komponent nedströms eller via annan receptor - kunna undvikas med Foxy-5, detta med beaktande av att den komplexa Wnt-5a-signaleringen även skulle kunna ha en eller flera ogynnsamma komponenter vid någon eller några indikationer även om dess nettoeffekt är gynnsam. Det är därför t o m teoretiskt tänkbart att effekten av en optimal dos Foxy-5 vid någon eller några cancerindikationer skulle kunna bli ännu bättre än nettoeffekten av naturligt Wnt-5a, speciellt om en uppreglering av Wnt-5a-uttrycket i sig inte skulle följa på Foxy-5-behandling. 

En del externa in vitro-studier kan tolkas som att Wnt-5a istället skulle kunna främja cancer i några Foxy-5-indikationer, men dessa studier kan t ex vara gjorda på mRNA-nivå, på enstaka tumörprov, en kort tid, gälla annat än primärtumören och/eller gälla delmekanismer som ändå är uppenbart underordnade den totala positiva nettoeffekt som Wnt-5a är visad att ha i t ex bröst-, kolon- och prostatacancer enligt Tommy Andersson m fl:s och externa forskargruppers resultat i ett stort antal in vitro- och - viktigare - in vivo- och patienttumördata-studier. 
Vid in vitro-studier där cellinjer tas fram genom odling kan t ex cellerna ibland förändras beroende på miljön de odlas fram i vilket ibland kan ge ett annat utfall av studierna och ge upphov till en avvikande tolkning. 
Allmänt sett har utfallen av in vivo-studier dvs i levande organismer som möss betydligt mer tyngd och dessa studier talar, vilket analysen har visat, relativt tydligt för nyttan av att ha ett högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören vid bröst- och prostatacancer. Ett stort antal studier på kliniska patienttumördata på över 2000 patienters primärtumörer vid bröst-, kolon- och prostatacancer pekar i samma riktning dvs att ett högt uttryck av Wnt-5a är associerat med relativt kraftigt förlängd överlevnad i dessa indikationer. 
Sammantaget bedömer vi därför denna riskfaktor vara av en ganska liten betydelse för utfallet i Fas I-II. 

Risken för att många av primärtumörens cancerceller efter en längre tids behandling blir resistenta mot Foxy-5 bör vara betydligt lägre än vid cellgiftsbehandling då den evolutionistiska drivkraften att genom mutationer hitta utvägar för att överleva omedelbart livshotande cellgifter sannolikt blir mycket starkare för tumörcellerna än drivkraften att motstå en antimigreringseffekt av Foxy-5 som i sig inte utgör ett lika omedelbart överlevnadshot mot cancercellerna.

Foxy-5 är avsedd att ges i kombination med andra cancerläkemedel som hämmar tumörtillväxt och eftersom verkningsmekanismen skiljer sig kraftigt åt mellan Foxy-5 och cytostatika, antikroppar, antiangiogenesläkemedel och immunterapi bör risken vara ganska liten för att en kombination med Foxy-5 försämrar de ingående läkemedlens effekt så mycket att nettoeffekten av att ge Foxy-5 inte blir signifikant positiv eftersom metastaseringen och inte primärtumörtillväxten i sig svarar för ca 90 % av döden i cancer.

En icke oväsentlig negativ påverkan av Foxy-5 på helt andra celler än tumörceller skulle eventuellt kunna uppkomma och medföra mer eller mindre allvarliga biverkningar. Wnt-5a har sannolikt sin största betydelse på embryonal nivå då celler rör sig relativt mycket. Toxicitetsrisken har sjunkit allteftersom Fas I-studien fortskrider på högre mer effektiva doser utan dosbegränsande toxicitet och utan några rapporterade negativa bieffekter. I de prekliniska toxicitetsstudierna med Foxy-5 inför Fas I-studien fann man ingen toxisk effekt alls, och vid obduktion av mössen hittade man inte någon negativ påverkan. Vid metastaserande cancer med mycket hög dödlighet är dessutom toleransen för biverkningar relativt hög om medicineringen medför en signifikant höjd livslängd.

Riskerna i Foxy-5-projektet på lång sikt allmänhet sprids ut på flera olika cancerindikationer med delvis lite olika verkningsmekanismer på detaljnivå sannolikt främst beroende på olika typer av ursprungsceller, varför risken att alla misslyckas är ännu mindre än risken för den indikation med den gynnsammaste risknivån. Det fodras dock mer kapital för att starta kliniska studier inom de övriga cancerindikationerna så ett framtida finansieringsbehov är en riskfaktor om den egna Fas II-studien inom koloncancer misslyckas, och ingen typ av exit och externt kapitaltillskott har skett innan dess. Även om Foxy-5 skulle misslyckas helt finns en möjlighet att Box-5 blir framgångsrik i stället.

Det finns ett antal direkt konkurrerande läkemedelsprojekt som även de fokuserar på den mycket viktiga antimetastaseringseffekten, men dessa ligger såvitt känt efter Foxy-5-projektet i utveckling – ofta flera år efter och är i preklinisk fas och riktar in sig på helt eller delvis andra verkningsmekanismer.

Insiderförsäljningar kan vara en indirekt riskfaktor om insiders har exklusiva kunskaper om fundamenta i bolaget som av andra skulle kunna tolkas negativt om de vore kända för alla. Orsaken till en försäljning kan variera, medan aktieköp liksom rimligen stora innehav beror på förväntad långsiktig kursuppgång. Vid nyemissionen i april 2014 tecknade andra insiders och storägare över 200 000 aktier och deras innehav uppgår till betydligt över 2 miljoner aktier. 
Forskningschefen och "hjärnan" bakom Foxy-5 Tommy Andersson äger över 1 miljon aktier. Med anledning av insiderförsäljningar kom WntResearch i juli 2014 med ett PM som löd : "Nils Brünner, CEO och Tommy Andersson, CSO, WntResearch har av personliga skäl sålt en mindre del av sina aktier i bolaget. Båda har dock en betydande del aktier kvar och känner inte till någon negativ information om bolagets FAS 1 studie. Denna studie går enligt plan och ingen dose limiting toxicitet har noterats. Båda har en stark tilltro till bolagets framtida möjligheter." 
I september 2014 sålde bl a Tommy Andersson ytterligare aktier vilket åtföljdes av ett PM med lydelsen "Tommy Andersson, CSO, WntResearch har av personliga ekonomiska skäl sålt en mindre del av sina aktier i bolaget. Efter denna försäljning har Tommy Andersson fortfarande ett betydande aktieinnehav i WntResearch. Det skall understrykas att Tommy Andersson inte känner till något negativt om bolagets Fas 1 studie eller om andra aktiviteter inom bolaget. Företagets Fas I studie går enligt plan och ingen ”dose limiting toxicity” har noterats. " Insiders ska enligt mailbesked från VD och CSO inte ha haft tillgång till effektdata från Fas I-studien varför dessa försäljningar bör ha liten eller ingen reell fundamental betydelse för aktiens värdering. 
Per 30 dec 2014 ägde några WntResearch-anknutna forskare stora aktieposter på nära 100 000 till nära 200 000 aktier.

Finansiering 

Fas I-studien, Fas Ib-studien och den därpå följande Fas II-studien är till stor del redan finansierade genom befintlig kassa på drygt 28 Mkr 30 juni 2015, stora bidrag från Eurostars och rabatt på kostnaderna hos sjukhus där studien kommer bedrivas. WntResearch har dessutom ett finansieringsavtal med en finansiär GEM som kan begäras teckna nya aktier till 90 % av det genomsnittliga marknadspriset under olika 15-dagarsperioder till en volym på 7 gånger dagsomsättningen och för sammanlagt högst 10 Mkr samt personaloptioner som kan ge ytterligare drygt 3 Mkr. Eventuellt resterande belopp kan antingen tas in via partneravtal eller en nyemission vilken knappast skulle behöva genomföras före vintern 2016/2017 i något fall. Ett uppköp av WntResearch eller Foxy-5 skulle naturligtvis också kunna eliminera framtida nyemissionsbehov.

Foxy-5 är en uppköpskandidat redan 2015

Inom cancer har prisnivån exploderat uppåt 2014-2015, men nedanstående exempel på uppköp av cancerprojekt i Fas I har lägre värdepotential än WntResearchs Foxy-5 och Box-5.

2014 blev det en ny rekordnivå för Fas I-projekt när Seragon med ett lovande bröstcancerprojekt köptes upp för 725 MUSD (ca 6 miljarder kr) + 1000 MUSD (drygt 8 miljarder kr) i eventuella milestones. Det senare indikerar ett möjligt uppköpspris på WntResearch i storleksordningen 1000 kr per aktie eller mer redan innan start av Fas II. 
http://www.reuters.com/article/2014/07/02/us-roche-seragon-idUSKBN0F70CR20140702#comments 

Senare under 2014 bekräftades den höga prisnivån som Seragon-köpet innebar när Pfizer köpte in sig till en 50 %-andel i två antikroppsprojekt mot cancer av KGga Merck för 850 MUSD (drygt 7 miljarder kr) + 2 miljarder USD (ca 17 miljarder kr) i eventuella milestones från Pfizer. Anti-PD-L1 är nu i en stor Fas I-studie och anti-PD-1 ska tas dit. 

2015 fortsatte spektakulära uppköp när Bristol-Myers Squibb köpte Flexus Biosciences med immunterapiprojekt på väg in i Fas I med inriktning att motverka cancertumörers immunsuppression. Priset var 800 MUSD kontant (nästan 7 miljarder kr) och 425 M USD i eventuella milestones (nästan 4 miljarder kr) 

Ett uppköp av Foxy-5-projektet eller annan form av exit redan 2015 är relativt sannolikt bl a eftersom WntResearch siktar på att nå proof of concept redan genom Fas Ib-studien, dvs att signifikant med olika biomarkörer tillsammans visa att Foxy-5 har effekt i enlighet med dess verkningsmekanism mot metastasering i bröst-, kolon- och prostatacancer, vilket naturligtvis skulle öka projektets attraktionskraft hos Big Pharma. 

Sedan 2014 har enligt ovan 3 spektakulära uppköp skett av cancerprojekt i Fas I för ca 11-24 miljarder kr inkl ev milestones och eftersom Foxy-5:s värdepotential är betydligt större än i de fallen innebär det att värdet av en Foxy-5-exit kan bli i storleksordningen 1000 - 2000 kr per aktie (motsvarande ca 16-32 miljarder kr) om flera Big Pharma är intresserade. 

Den vetenskapliga forskningsgrunden är enormt stark och bred vilket medför en relativt hög sannolikhet för framgång och ökar attraktionskraften. 
Under tiden som WntResearchs egna Fas II-studie inom koloncancer är tänkt att pågå till 2017 innebär det allt annat lika ett avsevärt tempotapp i alla övriga 21 möjliga cancerindikationer vilket med 2 års avkastningskrav motsvarar mångmiljardbelopp. Dessutom skulle cancerpatientkollektivet förlora tid och liv och det kan gälla storleksordningen miljonen patienter. 

En högstbjudande Big Pharma-partner eller uppköpare av Foxy-5 2015 skulle tjäna på en affär av motsvarande skäl och kunna betala bra för att två år tidigare än annars kunna ta fler Foxy-5-indikationer till marknaden inkl de mycket två stora indikationerna bröstcancer- och prostatacancer där det vetenskapliga stödet är urstarkt. 
WntResearch kunde vid en sådan exit 2015 tidigarelägga och intensifiera satsningen på Box-5 och dess möjliga 12 olika cancerindikationer och på så sätt snabbare skapa ytterligare värde till dess aktieägare, och i förlängningen även tidsvärde och liv till andra delar av cancerpatientkollektivet t ex de som drabbas av lungcancer och malignt melanom. 
Värdet av Box-5 skulle vid en sådan satsning om 2-4 år nästan kunna bli i paritet med hela Foxy-5-projektet i nuläget.


Framgångschans bedömd av PhD Ann-Cathrin Engwall

Sannolikheten statistiskt sett är omkring 34 % för att en genomsnittlig ej biologisk läkemedelskandidat inom cancer, dvs en liten syntetiskt framtagen molekyl av t ex Foxy-5:s typ framgångsrikt kan passera både Fas I och Fas II enligt en enkel beräkning utgående från data i denna källa
http://www.iom.edu/~/media/Files/Activity%20Files/Disease/NCPF/2013-FEB-11/DiMasi.pdf 
För att initialt i denna analys utveckling mer noga analysera just Foxy-5:s framgångsmöjligheter på vetenskaplig grund i Fas I-II studerade och utvärderade PhD Ann-Cathrin Engwall med sin breda forskarbakgrund och mycket goda analytiska förmåga detta och kom redan i april 2013 fram till att sannolikheten för framgång kan bedömas till över genomsnittets. Det är framgångsfaktorerna (se vidare nedersta analysavsnittet) som avgör om ett projekt har bra eller dåliga utsikter att lyckas och där kunskap om verkningsmekanismen är en av de allra viktigaste som hänger ihop med om läkemedelskandidaten har någon trovärdig reell möjlighet att ge en medicinsk effekt i människa eller ej. Det gäller oberoende av indikation. Ibland chansar man och genomför t o m Fas III-studier – och misslyckas ofta – utan kartlagd verkningsmekanism. I Foxy-5-projektet är verkningsmekanismen prekliniskt kartlagd i detalj för främst bröstcancer och dessutom validerad med patientdata på människor med bl a bröst-, kolon- och prostatacancer. In vitro med avancerad teknik har direkt observerats att Foxy-5 och Wnt-5a var för sig motverkar mänskliga cancercellers rörelse och invadering vilket styrker verkningsmekanismen av Foxy-5. PhD Ann-Cathrin Engwalls vetenskapligt baserade initiala analys från april 2013 är återgiven i det andra analysavsnittet som finns längre längre ned.

Marknadsstorlek för Foxy-5:s tre huvudindikationer

Statistik 
visar att över 14 miljoner nya cancerfall inträffade i världen 2012 och de beräknas öka till 24 miljoner 2035. 2012 uppkom drygt 4.1 miljoner nya fall av bröst-, kolon- och prostatacancer. Marknaden för läkemedel mot cancer uppgick till över 700 miljarder kronor 2014. Bröst-, kolon- och prostatacancer kommer i framtiden på enbart på de större marknaderna enligt prognosmakare svara för en betydande andel och vardera uppgå till ca 87.2 miljarder kr (prognos 2018, 10.9 miljarder USD), ca 62.4 miljarder kr (prognos 2021, 7.8 miljarder USD) respektive ca 68.8 miljarder kr (prognos 2022, 8.6 miljarder USD 2022) med 1 USD antagen till 8 kr. 

Det finns dock betydligt högre prognoser, visserligen delvis pga att fler länder beaktas :
För bröstcancer har IMS prognostiserat ett värde på hela 18.2 miljarder USD 2023 på 9 stora marknader.
För koloncancer har GlobalData prognostiserat ett värde på 9.4 miljarder USD 2020, sannolikt avseende hela världen.
För prostatacancer har BCC Research prognostiserat ett värde på hela 18.6 miljarder USD 2017 i hela världen. 


Marknadsandelen för ett nytt innovativt och effektivt antimetastaseringsläkemedel skulle sannolikt bli mycket stor och till största delen skapas av läkemedlet självt eftersom Foxy-5 ska komplettera nuvarande behandling och ges i kombination med läkemedel som hämmar tumörers tillväxt och är cancercelldödande. 

Bedömd sannolikhet för framgång i Fas I-II och målkurskalkyl avseende Foxy-5:s tre huvudindikationer 

Sannolikheterna som används i kalkylerna är naturligtvis endast grova bedömningar baserade på den helhetsbild de vetenskapliga studierna ovan förmedlar och statistik över hur stor framgångschansen har varit i cancerforskning. 
Analysen räknar tills vidare med att Foxy-5 med en 40 % viktad genomsnittlig sannolikhet framgångsrikt klarar Fas I-III och når marknaden inom bröst-, kolon- och prostatacancer tack vare de i hög grad uppfyllda framgångsfaktorerna, där den viktade genomsnittliga framgångschansen i Fas I-II är kalkylerad till omkring 63 % i enlighet med 75 % i bröstcancer och 65 % i prostatacancer med deras högre forskningsstöd m a p in vivo-resultat för Foxy-5:s effekt på antimetastasering i möss och 50 % i koloncancer där in vivo-resultat finns för Wnt-5a men ännu inte för Foxy-5.
Tack vare en unik ny typ av verkningsmekanism direkt riktad mot cancercellers metastasering väntas i så fall Foxy-5 uppnå en genomsnittlig årlig penetration på 25 % i de rika regionerna USA, Europa och Japan bland den hälft av patienterna som har lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören, dvs 12.5 % av det totala antalet cancerpatienter där i dessa tre indikationer. 
Intäkt per patient har guidats till att kunna uppgå till 30 000 dollar (240 000 kr med USD = 8 kr) av VD i WntResearch.
Antalet nya cancerpatienter i dessa 3 indikationer kan väntas uppgå till minst omkring 2 miljoner under varje år i dessa rika regioner dvs i USA, Europa och Japan under Foxy-5:s tid på marknaden med garanterat patentskydd som antas vara 8 år. 
Detta ger ett väntevärde av Foxy-5-försäljningen per år uppgående till i genomsnitt 40 % x 25% x 50 % x 2 miljoner x 240 000 kr = 24 miljarder kr, vilket oriskat således motsvarar 60 miljarder kr.


Totalt sålde de 8 främsta cancerläkemedlen för mellan 14 och 40 miljarder kr år 2010 och ett första effektivt antimetastaseringspreparat bör nå upp bland de allra främsta eftersom metastaseringen f n är associerad med omkring 90 % av dödsfallen i cancer. Foxy-5 har således vid ett lyckosamt utfall en potential att nå en försäljning betydligt över likaledes innovativa angiogeneshämmande läkemedlet Avastin som sålde för omkring 47 miljarder kr 2013. Avastins livsförlängande effekt uppgår dock endast till omkring 1 till 3 månader i några olika cancerindikationer, dvs avsevärt mindre än Foxy-5:s potential inom bröst-, kolon- och prostatacancer, och har sannolikt en mycket sämre biverkningsprofil.

WntResearchs egen Fas II-studie görs på koloncancer men en köpare eller licenstagare av Foxy-5-projektet redan 2015 skulle kunna välja att parallellt genomföra egna Fas II/III-studier 2015-2017/2018 för flera indikationer förutom Fas III-studien för den första indikationen och på så sätt få möjligheter till en marknadsintroduktion av Foxy-5 tidigare inom fler cancerindikationer och därigenom i praktiken förlänga tiden med patentskydd. 

Analysens målkurskalkyl utgår ifrån att WntResearch Foxy-5-projekt antingen säljs senast i slutet av 2017  efter Fas II-studien till ett pris som motsvarar ett fundamentalt värde på en licensaffär uppgående till väntevärdet i slutet av 2017 av upfront och milestones plus väntevärdet av 15 % royalty på försäljningen under 8 års tid fr o m 2019 diskonterad till slutet av 2019 med 10 % avkastningskrav (normal risk efter 2019) när väl projektet i det läget haft chans att nå marknaden och sedan diskonteras tillbaka med 20 % (högre risk innan Fas III-resultat), eller just licensieras ut med samma ekonomiska förväntade resultat. 
Vidare antas schablonmässigt med hänvisning till bolagets presentation 19 nov 2012 att väntevärdet av upfront och milestones sammanlagt uppgår till samma belopp i fixt penningvärde som väntevärdet av samtliga royalties dvs det totala väntevärdet beräknas som 2 x väntevärdet av nuvärdet av alla royalties under 8 år. WntResearch meddelade i november 2014 att de ska försöka få patentförlängning vilket vid ett beviljande skulle motivera en längre period än 8 år med royaltyintäkter i målkurskalkylen. WntResearch har även öppnat för möjligheten att göra en exit för Foxy-5-projektet redan efter avslutad Fas I eller Fas Ib om ett tillräckligt bra uppköpsbud erhålls. 
Detta analysavsnitt utgår från att det inte sker. En sådan exit skulle kunna innebära att aktieägarna kan bli enormt belönade eftersom prislappen med t ex Seragonuppköpet som referens  motsvarar omkring 1000-2000 kr per aktie. 

Det är relativt enkelt att matematiskt visa att en p/e-multipel på ca 4.577 motsvaras av det sökta ”framtidsvärdet” i slutet av 2019 av kassaflödet av 8 års royalty enligt ovan efter 22 % schablonskatt, före diskonteringen 4 år tillbaka till 2015. Inkluderas upfront och milestones, dvs det dubbla sammanlagda väntevärdet enligt ovan och diskonteras väntevärdet av royalty 2019 tillbaka till 2015 med 20 % per år fås därför ett väntevärde av Foxy-5-projektet såsom läget är då i slutet av 2015 som uppgår till 2 x 4.577 x 15 % x 24 /1.2^4 miljarder kr = ca  15.9 miljarder kr. Fördelat på ca 16.2 M aktier efter utspädning av teckningsoptioner och att GEM-avtalet antas utnyttjas fullt ut för slutfinansiering av Fas II ger detta en riskjusterat värde på 981 kr per aktie 2015 avseende enbart de tre huvudindikationerna för Foxy-5. 

Slutsatsen är att WntResearch är extremt undervärderat fundamentalt sett med målkursbidraget 981 kr 2015 inom enbart bröst-, kolon- respektive prostatacancer. 
WntResearch har riskspridning genom att Foxy-5 totalt sett har potential inom ytterligare 10 olika cancerindikationer, samt genom Box-5-projektets 13 möjliga cancerindikationer. Totalt har WntResearchs Foxy-5 och Box-5 en potential inom 27 st olika cancersjukdomar vilka drabbade omkring 11 miljoner patienter 2012 motsvarande nära 80 % av samtliga nya cancerfall i världen. Inkluderat alla dessa cancerindikationer är den riskvägda värderingen 1337 kr 2015 enligt analysens avslutande avsnitt.

En kommande period av aktieomvärdering till för listnoteringen och jämfört med branschaktiernas värdering bedömt mer rimliga 300-500 kr vore fundamentalt sett välmotiverad när uppmärksamheten och kunskapen om Foxy-5-projektet och de kliniska Fas I- och Fas Ib-studierna ökar i marknaden.
Om bolaget eller Foxy-5 köps upp eller får en partner till Foxy-5 efter en framgångsrik Fas I-studie eller Fas Ib-studie är 1000-2000 kr per aktie ett bedömt möjlig exitvärde. 
Inkluderat exitchansen 2015 är målkursen 1169 - 1669 kr 2015.


PhD Ann-Cathrin Engwalls initiala bedömning i april 2013 av bolagets och i synnerhet Foxy-5:s framgångsmöjligheter och risker på främst vetenskaplig grund

 ”WntResearch är starkt förankrat i akademisk forskning som pågår vid Skånes universitetssjukhus i Malmö. Professor Tommy Andersson som är medgrundare av bolaget och uppfinnare till företagets patent är CSO i företaget vilket utgör en mycket positiv faktor för att uppnå framgång. I styrelsen finns personer med tidigare erfarenhet av att starta och utveckla framgångsrika bioteknikföretag både i Sverige och i Danmark bl.a. inom onkologiområdet. Dessa erfarenheter är mycket värdefulla tillgångar för bolaget. 
Tomas Feldthus som är bolagets CFO ger ett mycket förtroendeingivande intryck och med sin gedigna erfarenhet från branschen kan han svara på både de finansiella och de vetenskapliga frågeställningarna på ett övertygande sätt. 
CEO Nils Brünner har likaså en bred vetenskaplig kompetens inom cancerområdet och har fungerat som medicinsk rådgivare till flera andra bioteknikbolag. Han sitter för närvarande i styrelsen för Sino-Danish Breast Cancer Research Centre och bör därför ha en stark tro på Foxy-5- projektet och dess potential efter att ha tagit på sig VD-rollen i WntResearch. Företagets läkemedelskandidater interagerar båda med en viktig central signaleringsmekanism i cellerna som påverkar mognadsgrad (differentiering) och rörelse (migrering). Mekanismen är avgörande för fosterutvecklingen men har även betydelse vid spridningen av cancer, s.k. metastasering. När metastaser bildas ökar komplexiteten av sjukdomen och detta är den vanligaste orsaken till att patienten dör. 
Foxy-5 
Grunden för bolagets Foxy-5-projekt är upptäckten att låga nivåer av proteinet Wnt-5a i primära aggressiva bröstcancertumörer leder till omognare tumörceller och kortare överlevnadstid för patienten. Då en cancercell går mot ett mer omoget stadium försvinner de strukturer på cellytan som gör att celler kan fastna i varandra och bilda en vävnad. Detta innebär att cancercellerna lättare kan förflytta sig i kroppen och att nya tumörer, metastaser, uppstår på andra ställen. Wnt-5a binder till en receptor på cellens yta och aktiverar därigenom de mekanismer som medför att cellen mognar och motverkar därmed att den förflyttar sig och kan invadera andra vävnader. Foxy-5 är en syntetisk, sex aminosyror lång, peptid som binder till samma receptor som Wnt-5a som har en liknande effekt på bröstcancerceller i in vitro försök. Peptiden Foxy-5 har utvärderats prekliniskt i djurförsök och metastasbildningen minskade drastiskt i de behandlade mössen (70-90%). 
En risk med att använda peptider som läkemedel är att de kan brytas ner och bli inaktiva. I detta fall har man kemiskt modifierat Foxy-5 för att göra den mer stabil. Behandlingseffekten man uppnår i djurstudier visar att instabilitet av peptiden inte är något stort problem. Man utvärderar parallellt om Foxy-5 kan vara tillämpbart vid andra sjukdomsindikationer utöver bröstcancer. Vid flera andra typer av cancer har man funnit låga nivåer av Wnt-5 proteinet i tumörcellerna. I den kliniska studien som är planerad att genomföras med Foxy-5 under 2013 vill man därför även inkludera patienter med tjocktarmscancer och prostatacancer. 
Studien är främst inriktad på att utvärdera säkerheten i en doshöjande behandlingsstrategi. Foxy-5 har inte uppvisat några allvarliga bieffekter i de djurstudier som genomförts och bolaget uppger att man inte hyser någon större oro för att biverkningsprofilen i Fas I-studien skall vara det som stoppar projektet från vidareutveckling. Den generella acceptansen för biverkningar när man behandlar cancer är dessutom högre med tanke på sjukdomens allvarlighetsgrad. Det avgörande i Fas I-studien kommer snarare sannolikt att vara den utvärdering av effekten som man planerar att genomföra. Det är ett känt faktum att patienter med metastaserande cancer har en hög andel tumörceller i blodet. Om antalet tumörceller i blodet minskar i samband med behandlingen av Foxy-5 är detta en första indikation på att konceptet fungerar i människa. Andra faktorer utöver Wnt-5a kan naturligtvis vara viktiga för att förhindra att bröstcancerceller kan flytta sig från tumören till andra ställen i kroppen. Det som dock talar för att det framförallt är låga nivåer av Wnt-5a som påverkar risken för nya metastaser hos bröstcancerpatienter är den centrala roll proteinet har mekanistiskt samt att nivån av proteinet så starkt kan kopplas till återfallsrisken och överlevnadstiden för patienterna. 
Min bedömning är därför att det finns en relativt god chans att man kan visa att behandlingskonceptet fungerar även i människa även om det kommer finnas mer individuell variation än i djurstudier. Man arbetar även med vidareutveckling av peptiden Foxy-5 för att göra den mer skräddarsydd för tumörceller genom att lägga till målsökningsegenskaper. Lyckas man med detta innebär det behandlingen blir mer effektiv och därigenom kan dosen minskas och behandlingskostnader per patient kraftigt reduceras vilket skulle vara positivt. 
Box-5 
Vid andra typer av cancer, t.ex., malignt melanom producerar cellerna höga nivåer av Wnt-5a som korrelerar med hur aggressivt en cancertumör utvecklas och sprids. Tommy Anderssons forskargrupp studerar mekanismen bakom detta samband och har tagit fram en peptid, Box-5, som kan blockera effekten av Wnt-5a. Detta projekt är i preklinisk fas och det återstår att se huruvida Box-5 har någon effekt på tumören och metastaseringen i djurförsök. Anledningen till att olika tumörer beter sig olika med avseende på Wnt-5a är inte förvånande och är naturligtvis beroende av vilken typ av ursprungscell som omvandlats till cancercell och även av andra faktorer som indirekt eller direkt påverkar samma signaleringsmekanism. 
Sammanfattande bedömning
Det går naturligtvis inte att ge några garantier för att en läkemedelskandidat skall gå hela vägen fram till marknad, men jämfört med många andra läkemedelsprojekt som jag studerat finns det flera mycket positiva faktorer som sammantaget talar för att Foxy-5 projektet har en lägre risk än genomsnittet. Den hämmande effekten på metastasering av bröstcancerceller i djurstudier är mycket hög och man har inte kunnat upptäcka några toxiska effekter vilket är mycket lovande för utgången av Fas I-studien i människa. 
Jag bedömer sannolikheten för att projektet skall stoppas pga biverkningsprofilen som låg och att det finns en god chans att behandlingen med Foxy-5 kommer att leda till färre cancerceller i blodet hos patienterna. Ytterligare faktorer som ökar sannolikheten för att projektet blir framgångsrikt är att verkningsmekanismen är kartlagd, att Foxy-5 är syntetiskt framställd och att effekten är kopplad till en receptor vilket är ett klassiskt koncept för många läkemedel. 
Alla dessa tre faktorer underlättar även regulatoriskt. 
Genom att ge patienterna Foxy-5 och därmed stimulera cancercellerna att mogna och direkt förhindra metastaseringen så angriper man problemet från en helt ny utgångspunkt som kan visa sig vara ett mycket viktigt bidrag för behandlingen av några av våra vanligaste cancersjukdomar. Om man lyckas visa effekten i Fas II skulle detta vara ett genombrott för cancerforskningen och intresset sannolikt mycket stort från eventuella partners eller spekulanter på Foxy-5-projektet. ” 
PhD Ann-Cathrin Engwalls bedömning var alltså i praktiken redan från början i denna analys att WntResearch borde ha större chans att lyckas än ett genomsnittligt projekt vilket styrker analysens slutsats att aktien är extremt undervärderad. 

63 st vetenskapliga artiklar eller abstract som ligger till grund för bedömningen av Foxy-5 :


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22261402


WntResearchs Foxy-5-projekt relativt identifierade generella framgångsfaktorer i prekliniska läkemedelsprojekt av likartad typ

Många olika läkemedelsprojekt i Fas I har inte ens en klarlagd verkningsmekanism vilket är en central framgångsfaktor eftersom om man inte förstår fullt ut vad som skett i den prekliniska forskningen eller senare, kan en observation som tyder på effekt med större sannolikhet än annars bero på slumpen eller någon annan mekanism. En artikel i Nature
behandlar verkningsmekanismens betydelse i läkemedelsutveckling. Ett projekt som har klarat framgångsfaktorerna nedan är följaktligen bättre rustat för kliniska studier än genomsnittet av alla läkemedelsprojekt och kan därför förväntas klara sig bättre i Fas I-II än genomsnittet.
Följande faktorer som PhD Ann-Cathrin Engwall och jag tillsammans har identifierat och sammanställt här nedan ökar var för sig sannolikheten för framgång i Fas I-II jämfört med om faktorerna saknas.
1. Goda prekliniska (och senare troligen kliniska) resultat för toxicitet
(Wnt-5a har naturligt sett sannolikt mest betydelse för embryonal utveckling och vid metastaserande cancer kan biverkningar accepteras i större utsträckning än vid mindre allvarliga sjukdomar).
2. Fastställd verkningsmekanism, s k proof of principle.
(Foxy-5 motverkar cancercellers rörelse och invadering av andra organ i bröstcancermodell i möss in vivo)
3. Effekt knuten till att läkemedelskandidaten (Foxy-5) binder till samma receptor (Frizzled-5) som substansen (Wnt-5a) den efterliknar.
4. Goda prekliniska (och senare troligen kliniska, se punkterna 5, 6, 7 och 8 nedan) resultat för effekt in vivo i djur.
(Foxy-5 minskar metastaseringen med mycket goda 60-90 % i en bröstcancermodell i möss och liknande effekt i en prostatacancermodell i möss. Wnt-5a har mycket starka anticancereffekter inkl antimetastaseringseffekt i en prostatacancermodell i möss. Foxy-5 och Wnt-5a ökar 15-PGDH i koloncancer vilket kan väntas leda till en bred anticancereffekt genom dess motverkan av prostaglandinet PGE2. Wnt-5a motverkar celldelning och tumörtillväxt i en koloncancermodell i möss. Wnt-5a motverkar celldelning genom att cellen mognar i en äggstockscancermodell i möss).
5. Prekliniska effektresultat in vitro i möss- och patient-cellkulturer så att sannolikheten för överförbarhet av resultat i möss till patienter ökar, allt annat lika.
(Foxy-5 och Wnt-5a motverkar var för sig bröstcancercellers rörelse och invadering i både mus- och cancerpatient-cellkulturer. Foxy-5 motverkar både mus- och cancerpatient-cellers invadering vid prostatacancer, medan Wnt-5a motverkar cancerpatient-cellers proliferation och ökar deras apoptos. Foxy-5 och Wnt-5a ökar i mänskliga koloncancerceller ett enzym som bryter ned PGE2 som annars verkar för nybildning av blodkärl, cellöverlevnad, celldelning och cellrörelse. Wnt-5a motverkar mänskliga cancercellers migrering, invadering, proliferation och ökar deras apoptos vid koloncancer).
6. Verkningsmekanismen kopplad till data på patienter så att sannolikheten för överförbarhet av effektresultat i möss till patienter ökar, allt annat lika.
(Stark korrelation mellan Wnt-5a-uttrycket i modertumören å en sidan och antimetastaseringseffekt och ökad överlevnad å den andra sidan hos bröst-, kolon-, prostata-, sköldkörtel-, äggstocks- och levercancerpatienter samt vid akut lymfoblastisk leukemi).
7. Läkemedelskandidat som är en molekyl (Foxy-5) som efterliknar en mellan möss och människor evolutionärt bevarad verksam substans så att sannolikheten för överförbarhet av effektresultat i möss till patienter ökar, allt annat lika.
(Wnt-5a är till 99 % evolutionärt bevarad mellan möss och människor och den sex aminosyror långa sekvens som utvaldes från Wnt-5a för att skapa Foxy-5 är dessutom till 100 % densamma i Wnt-5a från möss och människor).
8. Vid effekt som uppstår efter att läkemedelskandidaten (Foxy-5) och den substans den efterliknar (Wnt-5a) binder till en receptor ska den senare också vara evolutionärt bevarad så att sannolikheten för överförbarhet av effektresultat i möss till patienter ökar, allt annat lika.
(Receptortypen Frizzled är den mest konserverade receptortypen av alla av de vanliga G-proteinkopplade receptorerna i djurriket, från ormar, flugor, fiskar och till däggdjur inkl möss och människor).
9. Stabil eller stabiliserad molekyl (Foxy-5 är stabiliserad genom formylering) in vivo så att den når sitt mål utan att brytas ned för fort.
10. Idégivaren och forskningskompetensen till läkemedelsprojektet kvar i företaget som t ex forskningschef (professor PhD Tommy Andersson).
--------- faktorerna ovan avser innan Fas I påbörjas
11. Låg toxicitet i människa måste påvisas i Fas I för att kunna fortsätta till Fas II
12. Statistiskt signifikant tillräckligt bra effekt på patienter (proof of concept) i Fas II för att fortsätta till Fas III.

Faktorerna 1-10 är alltså några av de allra mest avgörande för framgång inför alla läkemedelsprojekt i Fas I-II oberoende av indikation. WntResearchs Foxy-5 inom bröstcancer uppfyller alla ovan uppräknade 10 framgångsfaktorer för att lyckas i Fas I-II varefter man avser att projektet ska säljas eller licensieras ut, om det inte sker redan efter en stark Fas I-studie vilket också är ett utsagt alternativ. Framgångsfaktorerna nr 5, 6, 7 och 8 ökar sannolikheten, allt annat lika, för att Foxy-5:s mycket goda effekt i en bröstcancermodell i möss kan upprepas framgångsrikt på bröstcancerpatienter. Framgångsfaktorerna har även betydelse för att passera Fas III och nå marknadsgodkännande.

PhD Ann-Cathrin Engwall bedömer att sannolikheten för framgång i Fas I-II är betydligt högre än genomsnittets för Foxy-5-projektet vilket naturligtvis är logiskt mot bakgrund av ovanstående. Hon har dessutom sett mycket forskning på nära håll och känner till fallgroparna etc, och kan med sin breda erfarenhet efter analys skilja på bra och dåliga forskningsprojekt och därmed göra bättre förutsägelser än lekmän som de allra flesta aktieplacerare på marknaden är.


WntResearchs läkemedelskandidat Foxy-5 har en URSTARK vetenskapligt grundad "bevisning" för framgång inom metastaserande bröstcancer i Fas I-II 

enligt min och PhD Ann-Cathrin Engwalls analys efter vår genomgång av ett stort antal vetenskapliga artiklar, och denna sammanfattas här i punktform. Sannolikheten för framgång i Fas I-II inom bröstcancer bedöms vara avsevärt större än i genomsnittet av alla cancerprojekt i Fas I-II med småmolekylära läkemedelskandidater av vilka ca 34 % statistiskt lyckas i Fas I-II enligt  http://www.iom.edu/~/media/Files/Activity%20Files/Disease/NCPF/2013-FEB-11/DiMasi.pdf

1. Det är visat att gruppen bröstcancerpatienter med högt uttryck av det kroppsegna proteinet Wnt-5a (vars signalering Foxy-5 efterliknar) i primärtumören har en starkt signifikant längre återfallsfri överlevnadstid i bröstcancer än gruppen med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Wnt-5a visades vara en oberoende variabel som signifikant ökade den återfallsfria överlevnaden även rensat för kända faktorer som påverkar densamma. 
Det finns totalt 6 st patientdata-studier på över 900 bröstcancerpatienter från olika kontinenter vilka alla pekar åt samma håll när det gäller nyttan av Wnt-5a.

2. Det är visat in vivo, i detta fall med levande möss, att både atymiska (immunodeficienta) möss som ofta används i djurstudier och normala möss som bättre avspeglar ett naturligt läge, som har initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i sina cancerceller men efter injektioner av WntResearchs läkemedelskandidat Foxy-5 i lämplig dos under knappt 4 veckor fick en kraftig antimetastaseringseffekt med 60-90 % m a p arean och antalet metastaser jämfört med obehandlade möss. http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/20/6556.long 
En extern studie styrker den mycket starka antimetastaseringseffekten av Wnt-5a-signalering i levande möss med initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i cancercellerna. http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0058329
2014 har ännu opublicerade observationer i en bröstcancermodell i möss visat att Foxy-5 har likartad antimetastaserande effekt när mössen i stället har inplanterade mänskliga bröstcancerceller vilket ytterligare stärker sannolikheten för framgång med Foxy-5 i bröstcancer.

3. Det är visat i in vitro-tester (dvs utanför organismen) att mekanismen för punkt 2 ovan beror bl a på att både Foxy-5 och Wnt-5a motverkar både cancercellers rörelse och invadering av andra organ och detta är korsvis visat för både musbröstcancerceller och mänskliga bröstcancerceller med initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i cancercellerna. Verkningsmekanismen är därför bevisad i möss och den är visad sannolik att den är densamma hos bröstcancerpatienter.  

4. Det är visat med in vitro-tester att både Wnt-5a och Foxy-5, som efterliknar Wnt-5a:s signalering, i effekttesterna in vitro enligt punkt 3 binder till receptorn Frizzled-5 vid bröstcancer. http://www.jbc.org/content/281/5/2740.full.pdf+html

5. Det är visat att Foxy-5 består av en aminosyresekvens som hämtades från Wnt-5a vilken är identisk mellan människo-Wnt-5a och mus-Wnt-5a. 
6. Det är känt att Frizzledklassen är den mest konserverade (molekylärt lik) mellan möss och människor av alla G-kopplade receptorer vilka ofta är mål för läkemedel, liksom för Foxy-5.

Allt annat lika ökar punkterna 3, 4, 5 och 6 sannolikheten för att den höga antimetastaseringseffekten av Foxy-5 i levande möss enligt punkt 2 även uppkommer på bröstcancerpatienter och är i linje med den naturliga gynnsamma överlevnadseffekten på bröstcancerpatienterna med högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören i studien enligt punkt 1.

7. Metastaseringsprocessen är f n en nödvändig förutsättning för omkring 90 % av dödsfallen i cancer och att motverka den får därför en relativt stor överlevnadseffekt. Utan metastasering vore sjukdomen avsevärt mindre dödlig. Primärtumörens tillväxt i sig orsakar sällan död i cancer.
http://www.cancer.org/cancer/news/expertvoices/post/2013/01/23/unlocking-the-mysteries-of-metastasis.aspx 
Vid metastaserande bröstcancer är överlevnaden i snitt omkring 2-3 år. Foxy-5 kan bli världens första antimetastaseringsläkemedel och i så fall kan effekten på överlevnaden hos bröstcancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wn-5a i primärtumören väntas bli relativt stor, i linje med studien relaterad i punkt 1 ovan, om behandlingen med Foxy-5 sätts in tidigt efter diagnos.

Punkterna 2-7 ovan sammantagna talar starkt för att korrelationen i punkt 1 avseende i människa är ett orsakssamband precis som i möss enligt punkt 2 och 3, vilket medför relativt hög sannolikhet för framgång i Fas I-II, av mig och PhD Ann-Cathrin Engwall bedömd till omkring 75 %. Det innebär att en bra utförd Fas II-studie inom bröstcancer med Foxy-5 mest sannolikt kommer visa på en signifikant och betydande gynnsam antimetastaseringseffekt och överlevnadseffekt på bröstcancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören om behandlingen med Foxy-5 sätts in tidigt efter diagnos. De resterande omkring 25 % i bedömd misslyckanderisk i bröstcancer i Fas I-II utgörs av dels en (allt eftersom minskande så länge inget PM om detta kommer från WntResearch) potentiellt mycket allvarlig toxicitet uppkommer i högre doser eller vid längre medicinering i Fas II, och dels när det gäller utebliven överlevnadseffekt. Det skulle kunna finnas någon annan hittills okänd antimetastaserings- och överlevnadsförlängningsfaktor som finns parallellt med Wnt-5a-signalering orsakad uppströms av någon med Wnt-5a gemensam initieringsmekanism. 
Denna potentiella andra antimetastaseringsfaktor skulle kunna minska betydelsen av Wnt-5a-signaleringens överlevnadseffekt som uppmättes i studien enligt punkt 1 så mycket att Foxy-5:s överlevnadseffekt på bröstcancerpatienter skulle kunna bli för liten för att Foxy-5 ska godkännas som ett läkemedel. Risken känns ganska liten, t ex mot bakgrund av de mycket starka antimetastaseringseffekterna av Foxy-5 och Wnt-5a som observerades i bröstcancermodellerna i möss enligt punkt 2. Risken för att många av primärtumörens cancerceller efter en längre tids behandling blir resistenta mot Foxy-5 kan knappast uteslutas men bör vara betydligt lägre än risken vid behandling med cellgifter då den evolutionistiska drivkraften att hitta utvägar att överleva dessa läkemedel blir mycket starkare för cancercellerna än motsvarande drivkraft att motstå en antimigreringseffekt av Foxy-5.

Box-5-projektet har potential inom 13 st andra cancerformer enligt 39 st vetenskapliga studier 

WntResearch har ytterligare riskspridning om Foxy-5-projektets mot förmodan samtliga prövade indikationer misslyckas genom sitt andra läkemedelsprojekt Box-5 i preklinisk fas. Forskningen kring t ex malignt melanom är omfattande med effektresultat in vitro av Box-5 och patientdata-studier m a p Wnt-5a:s korrelation med levnadsförkortningen. Det är visat in vivo i lungcancer, magcancer och bukspottkörtelcancer att Wnt-5a verkar metastaserande och Box-5 därmed har en styrkt potential även in vivo. Wnt-5a har olika roll bl a beroende på cancercellernas ursprungstyp och i flera fall är det istället intressant att försöka motverka detta proteins signalering vilket Box-5 är designad att göra. Box-5 består av samma aminosyresekvens som Foxy-5 men är något kemiskt modifierad i övrigt. Liksom Foxy-5 binder Box-5 till Frizzled-5 men förhindrar därigenom Wnt-5a-signalering. Därför finns en viss risk för reducerad eller utebliven effekt även i Box-5 fall om Wnt-5a i någon eller några av de 12 cancerindikationerna behandlade nedan inte skulle verka tumörfrämjande via Frizzled-5.
En studie från 2013 har funnit att Wnt-5a finns i två olika isoformer dvs varianter, en lång Wnt-5a-L bestående av 337 aminosyror och en kort Wnt-5a-S bestående av 319 aminosyror.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3832467/
Skillnaden mellan dessa former utgörs inte av den aminosyresekvens som finns i Foxy-5 och Box-5. Därför är detta fynd sannolikt inte av betydelse för dessas funktion. Däremot är det intressant att man funnit att Wnt-5a-L tycks ha genomgående en tumörsuppressiv funktion medan Wnt-5a-S verkar tumörfrämjande. Förklaringen till Wnt-5a:s olika roll i olika sammanhang skulle alltså åtminstone till en del kunna hänga ihop med vilken isoform som dominerar.

Lungcancer, malignt melanom, magcancer, livmoderhalscancer, oral cancer, urinblåsecancer, T-cells-leukemi, bukspottskörtelcancer, osteosarkom (en form av skelettcancer), nasopharynxcancer och gliom (en form av hjärncancer) som tillsammans drabbade ca 5 miljoner människor i världen 2012 utgör en lång lista på vetenskapligt sett möjliga indikationer för Box-5. 

Box-5 har beviljade patent i USA, Kina, Japan, Ryssland och Europa som gäller till 2029 för magcancer och malignt melanom vilket är attraktivt för en uppköpare eller partner med större ekonomiska resurser att vidareutveckla läkemedelskandidaten. Patentbeskrivningen innebär dessutom att det gäller för alla indikationer dvs för själva läkemedlet. 
WntResearch ämnar själva inleda en satsning på magcancer, malignt melanom och bukspottkörtelcancer vilka är sjukdomar som drabbar omkring 1.5 miljoner nya patienter årligen i världen, sannolikt motsvarande en marknadspotential på åtminstone 50-75 miljarder kr avseende just de patienter med ett i dessa indikationer ogynnsamt högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören. För malignt melanom där dödligheten är mycket hög vid metastaserande cancer ska in vitro- och in vivostudier göras för att fastställa verkningsmekanismen prekliniskt. Flera lovande in vitro-resultat har redan erhållits, se nedan. 

Lungcancer

Box-5 har potential att som antagonist till Wnt-5a motverka den pga rökning mest utbredda cancerformen i hela världen dvs lungcancer som drabbade över 1.82 miljoner människor 2012. Den slutsatsen kan dras av nedan länkade 7 studier eller kongress-abstracts.
http://jco.ascopubs.org/content/23/34/8765.full 
Den första studien på icke småcellig lungcancer från 2005 visar bl a att Wnt-5a ökar proliferationen och att överlevnaden i en grupp på 123 patienter hade de 52 med lågt uttryck av Wnt-5a 76 % överlevnad efter 3 år jämfört med 58 % hos de 71 med högt uttryck av Wnt-5a
http://cancerres.aacrjournals.org/content/69/8/3570.long 
Den andra studien från 2009 visar bl a att cigarettröken ger upphov till nedreglerad Dkk-1 och uppreglerade Wnt-5a i lungcancerceller av typen A549 and Calu-6.
http://www.spandidos-publications.com/or/23/1/177 
Den tredje studien från 2010 visade att Wnt-5a ökar cellprolifiering, och att om Wnt-5a-uttrycket elimineras så motverkas cellprolifiering.
http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/70/8_MeetingAbstracts/5156/TBL1
Den fjärde studien från 2010 visade enligt ett kongress-abstract bl a att lungcancerceller av typen Calu-6, H358, A549, and H841som manipulerades att uttrycka Wnt-5a fick ökad prolifiering, migrering och invadering. Även in vivo-försök med möss visade en ogynnsam effekt av Wnt-5a.
http://aats.org/annualmeeting/Abstracts/2012/L4.cgi 
Den femte studien från 2012 visade enligt ett kongress-abstract att om lungcancerceller av typen Calu-6, H841 och A549 exponeras för cigarettrökens kondensat ökar uttrycket av Wnt-5a framför allt i de två förstnämnda celltyperna som har ett naturligt lågt uttryck av Wnt-5a och dessa celltypers migrering, invadering och cellproliferation ökade. A539-cellers migrering, invadering och proliferation minskade när man hade eliminerat Wnt-5a-uttrycket.
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0053012
Den sjätte studien från 2013 belyser verkningsmekanismen. Även här visade in vivo-försök i möss en tumörfrämjande effekt av Wnt-5a.
http://www.hindawi.com/journals/bmri/2014/832562/ 
Den sjunde artikeln från 2014 visar att Wnt-5a främjar angiogenes och minskar signifikant överlevnaden. För de patienter med högt uttryck av Wnt-5a var den genomsnittliga överlevnaden knappt 34 månader mot drygt 52 månader för de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören. Det skilde således drygt 1.5 år i överlevnad vilket artikelförfattarna benämnde som en enormt stor skillnad.

Malignt melanom

Malignt melanom drabbade över 230 000 patienter i världen 2012 och svarar för ca 80 % av dödsfallen i all hudcancer. nedan länkas till malignt melanom-forskning av Tommy Anderssons m fl och extern forskning :
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610802000454
Den första, externa, studien från 2002 visade att högt uttryck av Wnt-5a i flera olika celltyper (UACC 930, UACC 647 och M93-047) i malignt melanom medförde en ökad migrering och invadering, och att en antikropp mot receptorn Frizzled-5 resulterade i att dessa metastaseringseffekter motverkades. Därmed är Wnt-5a-antagonisten Box-5 som verkar via just receptorn Frizzled-5 en lämplig läkemedelskandidat, vilket Tommy Andersson m fl också direkt visade i de tredje studien, se nedan.
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/18/5825.full.pdf+html
Den andra, externa, studien från 2008 visade bl a att bland 93 patienter med malignt melanom överlevde knappt 80 % efter 5 år av de 59 med lågt uttryck av Wnt-5a i primärtumören medan endast ca 60 % av de 34 med högt uttryck och skillnaden var signifikant. Denna studie mätte även tid till metastasering och den visade ett liknande och starkare signifikant samband med Wnt-5a-uttrycket, dvs ett högt Wnt-5a-uttryck medförde en snabbare metastasering.
http://www.pnas.org/content/106/46/19473.full?sid=074a2a6e-753c-4bf3-b7d3-a08c24efabfe
Den tredje studien från 2009 är av Tommy Andersson m fl som då konstruerade antagonisten Box-5 till Wnt-5a och som i koncentrationen 100 μM i cellkulturer motverkade metastasering vid malignt melanom både genom att motverka cancercellers migrering och invadering in vitro. Effekten på migreringen av A2058-celler från en cellinje i malignt melanom med lågt uttryck av Wnt-5a, men som hade "dopats" med Wnt-5a, var stark och statistiskt signifikant. Invadering motverkades också signifikant av Box-5. Antimetastaseringseffekten in vitro på en annan cellinje HTB63 i malignt melanom men med naturligt högt uttryck av Wnt-5a var också stark. Foxy-5 däremot, i koncentrationen 50 μM (men motsvarande 5 ggr högre koncentration än i motsvarande försök i bröstcancer i studien från 2008) ökade migreringen av A2058-celler vilket även Wnt-5a i koncentrationen 0.2 μg/mL gjorde. Foxy-5-molekylantalet per milliliter som användes var, efter omräkning av molekylvikterna, över en faktor tusen ggr högre än Wnt-5a-molekyl-koncentrationen.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3977146/ 
Den fjärde studien från 2013 av bl a Tommy Andersson visar med flera olika analysmetoder bl a att Wnt-5a-signalering ger upphov till lite olika typer av ämnesomsättning i cancerceller vid malignt melanom och bröstcancer i riktning mot ökad aerobisk glykolys respektive ökad mitokondriell oxidativ cellandning. Det är redan visat att tumörceller vid malignt melanom utnyttjar glykolys för sin ökade rörlighet, och Wnt-5a-signalering kan således här verka i den riktningen. Dessa fynd kan bidraga till att förklara varför ett högt uttryck av Wnt-5a är ogynnsamt vid malignt melanom, till skillnad från vid bröstcancer.
http://www.molecular-cancer.com/content/pdf/1476-4598-13-88.pdf
Den femte studien från 2014 av bl a Tommy Andersson visar nya fynd som indikerar att Wnt-5a även verkar på malignt melanom, bl a genom att främja angiogenes dvs öka syreförsörjningen till tumören och genom att bidra till att immunsystemet runt tumören trycks ned.
http://www.moloncol.org/article/S1574-7891(14)00113-6/fulltext
Den sjätte studien från 2014 av bl a Tommy Andersson visar t ex att Box-5 bör vara en läkemedelskandidat vid malignt melanom eftersom man genom att inhibera Wnt-5a kan motverka cancercellers migrering och invadering in vitro. Det visas för första gången att interleukin-6 kan initiera dessa metastaseringsmoment via Wnt-5a. Vidare visas en ny länk som kopplar samman interleukin-6 och Wnt-5a, nämligen p38-MAPK och det gällde för HTB63 och A375-celler.
Det planeras att göras kombinationsbehandling i djurförsök med Box-5 och antikroppar mot interleukin-6 vilket framgår av denna artikel
http://www.med.lu.se/labmedmalmo/nyhetsarkiv/141009rl 
En doktorsavhandling om detta betitlad "Inhibition of WNT5A Signaling and Function in Malignant Melanoma" lades fram 10 okt 2014. Dess abstract och en svenskspråkig populärvetenskaplig sammanfattning finns här 
https://lup.lub.lu.se/search/publication/4647851
Den sjunde studien från 2015  
visar att genom att motverka Wnt-5a så skulle immunterapi kunna fungera bättre hos en del patienter med malignt melanom eftersom Wnt-5a annars genom betacatenin-signalering kan ogynnsamt interferera med dendritiska celler och T-celler som är verksamma vid immunterapi.
Den åttonde studien är från 2015 och visar mekanism för hur Wnt-5a-uttrycket ökar i malignt melanom
Den nionde studien från 2015 visar en nedströms mekanism av Wnt-5a i malignt melanom vilken ökar invadering.

Magcancer

Fyra externa studier om magcancer som drabbade ca 950 000 människor i världen 2012.
http://cancerres.aacrjournals.org/content/66/21/10439.full.pdf 
Denna studie från 2006 har mycket starka effektresultat. Wnt-5a ökade cancercellers migrering vilket kan förklara det som också visades nämligen att bland 111 magcancerpatienter med långt gången sjukdom överlevde efter 5 år omkring 50 % av de 67 med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören mot endast 20 % av de 44 med högt uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var mycket starkt signifikant. "The 5-year survival was 50% in patients with Wnt- 5a-negative gastric cancer, whereas it was 20% in patients with Wnt-5a-positive gastric cancer"
"These results suggest that Wnt-5a stimulates cell migration by regulating focal adhesion complexes and that Wnt-5a is not only a prognostic factor but also a good therapeutic target for gastric cancer."
Även här skulle således en Wnt5a-hämmare som Box-5 kunna motverka sjukdomen och potentiellt ge en relativt kraftigt förlängd överlevnad.
http://mct.aacrjournals.org/content/11/2/298.long
I denna studie från 2012 talade både in vitro- och in vivo-resultat för att Box-5 har potential inom magcancer. Wnt-5a främjade magcancercellers migrering invadering, och en antikropp mot Wnt-5a motverkade det. Samma antikropp mot Wnt-5a i möss med överförd cancer i buken motverkade metastasering in vivo.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0898656812002926
I denna studie från 2013 visade in vitro-resultat visar hur Wnt-5a-signalering ökar cancercellers migrering vilket stärker att Box-5 har potential inom magcancer.
http://link.springer.com/article/10.1186/1471-2407-14-480/fulltext.html
I denna studie från 2014 studeras verkningsmekanismen av Wnt-5a vid magcancer.

Livmoderhalscancer

Livmoderhalscancer drabbade ca 528 000 människor 2012.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4203224/ 
I denna studie från 2014 visades bl a att bland 94 patienter med livmoderhalscancer var överlevnaden över 20 %-enheter sämre bland de patienter som hade högt uttryck av Wnt-5a jämfört med de med lågt uttryck, och skillnaden var starkt signifikant. Metastaser i lymfkörtlar korrelerade med Wnt-5a. Därför har Wnt-5a-antagonisten Box-5 en potential i livmoderhalscancer.

Oral cancer

Oral cancer drabbade ca 300 000 människor i 2012. Forskning enligt två studier indikerar att även oral cancer är en möjlig stor indikation för Box-5
http://www.oraloncology.com/article/S1368-8375(13)00383-7/abstract
Enligt denna studie av Tommy Andersson m fl från 2013 inom oral skivepiteleal cancer visades in vitro att en koncentration på 0.4 μg/ml av Wnt-5a ökade signifikant cancercellernas rörelse, liksom 150 μM Foxy-5. Box-5 å andra sidan motverkade rörelsen. En kommentar kan även här göras är att antalet Foxy-5-molekyler per milliliter som användes in vitro tydligen var avsevärt högre än antalet Wnt-5a-molekyler och även avsevärt högre än den koncentration Foxy-5 som används i Fas I-studiens högsta planerade dos vid bröst-, kolon- och prostatacancer där Foxy-5 i stället ges in vivo för att motverka tumörcellernas rörelse i enlighet med den mycket omfattande forskning som är gjord inom dessa indikationer.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jop.12292/full 
Enligt denna studie av Tommy Andersson m fl från 2014 visades bl a att Box-5 motverkar Wnt-5a-inducerad migrering in vitro i oral skivepiteleal cancer för celltyperna SCC9 och SCC25, via den icke-kanoniska WNT/Ca2+ - signaleringsvägen.

Urinblåsecancer

En extern studie om urinblåsecancer från 2013.
http://www.diagnosticpathology.org/content/8/1/139 
Högt Wnt-5a-uttryck i primärtumören korrelerar med allvarligare urinblåsecancer. Box-5 kan därför ha potential att förbättra sjukdomsprognosen genom att motverka Wnt-5a. Urinblåsecancer drabbade ca 430 000 patienter i världen 2012.

T-cellsleukemi 

En extern studie om T-cellsleukemi från 2013.
http://www.bloodjournal.org/content/121/25/5045?sso-checked=true
" Anti-Wnt5a therapy may prevent or reduce osteolytic lesions found in ATL patients and improve therapy outcome." Uttrycket av Wnt-5a är förhöjt i T-cellsleukemi, och Box-5 som hämmar Wnt-5a skulle därför kunna bli en lämplig läkemedelskandidat.

Kronisk lymfocytisk leukemi

En extern studie om kronisk lymfocytisk leukemi från 2015.
Den visar bl a att Wnt-5a ökar migreringen av cancercellerna.

Bukspottskörtelcancer

Fyra externa studier om bukspottskörtelcancer som drabbade 340 000 människor i världen 2012.
http://carcin.oxfordjournals.org/content/28/6/1178.long 
I den första studien från 2006 visas Wnt-5a orsakar ökad migrering, invadering och proliferation in vitro i flera olika typer av mänskliga cellinjer vid bukspottskörtelcancer.
http://www.research-degree-thesis.com/medicine-public-health/oncology/525394.html 
En kinesisk avhandling från 2012 innehåller studieresultat som visar att högt uttryck av Wnt-5a vid bukspottskörtelcancer korrelerar med metastaser i lymfkörtlar.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3556935/ 
I den tredje studien från 2013 visas att Wnt-5a motverkar apoptos (programmerad celldöd) i cancercellerna.
http://www.biomedcentral.com/1471-2407/13/496 
I en fjärde studien från 2013 visades att Wnt-5a ökade migrering och/eller invadering in vitro och in vivo i några cellinjer. Effekten på ökad överlevnad hos patienter med lågt uttryck av Wnt-5a var ca 2 månader men var inte statistiskt signifikant. Box-5 är ändå en tänkbar läkemedelskandidat och antagonist mot Wnt-5a att sätta in vid bukspottkörtelcancer eftersom in vivo-försök med möss visade att Wnt-5a orsakade metastasering i överförda cancerceller av typen PANC-1 and BXPC-3.

Osteosarkom

Fyra externa studier om osteosarkom som är en typ av skelettcancer som är den vanligaste cancertypen som drabbar barn och ungdomar.
http://www.nature.com/onc/journal/v28/n36/full/onc2009175a.html
Den första studien från 2009 visade bl a att Wnt-5a in vitro ökade invadering i mänskliga cellinjerna SaOS-2 och U2OS.
Den andra studien från 2011 visade bl a att Wnt-5a och dess co-receptor ROR2 kan motverkas för att förhindra metastasering i SaOS-2-celler.
Den tredje studien från 2014 visade att Wnt-5a in vitro ökade migrering av mänskliga cancerceller av typen MG-63. Metastaseringen hos patienter skulle därför potentiellt kunna motverkas med Wnt-5a-antagonisten Box-5.
Den fjärde studien från 2015 visar en del av mekanismen hur Wnt-5a regleras uppströms i osteosarkom. Ökat Wnt-5a-uttryck gav ökad tumörprogression.

Nasopharynxcancer

En extern studie från 2014 om nasopharynxcancer (NPC), vanligast i södra Kina, som drabbade 87 000 människor i världen 2012, visade enligt detta abstract
http://www.spandidos-publications.com/ijo/44/5/1774
att Epstein-Barr-virus kan uppreglera Wnt-5a i denna cancersjukdom och att in vitro-försök visade att Wnt.5a ökar migrering, invadering och prolifiering av dess cancerceller. Slutsatsen var "Our results not only reveal pro-tumorigenic effects of WNT5A in NPC but also suggest that WNT5A could be an important therapeutic target in patients with EBV-associated disease." 
Wnt-5a är således ett läkemedelsmål att antagonisera i denna cancersjukdom och därmed en möjlig indikation för Box-5. 
En annan studie om nasopharynxcancer från 2014 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25066400 
visar verkningsmekanismen hur Wnt-5a främjar invadering av cancerceller nämligen genom EMT.
En tredje studie från 2015
visar bl a att Wnt-5a verkar metastaserande genom att orsaka EMT, migrering och invadering in vitro, och in vivo-försök visade att det orsakade lungmetastasering.

Hjärncancer

En extern studie från 2014 om en typ av hjärncancer, gliom, visar att Wnt-5a-signalering ökar invadering och Box-5 kan därför ha potential att motverka det. Ca 256 000 patienter drabbades av olika typer av cancer i hjärnan och nervsystemet 2012. 
http://jb.oxfordjournals.org/content/156/1/29.abstract


Ögoncancer

Denna studie från 2007 visar att överlevnaden signifikant ökade kraftigt om Wnt-5a-uttrycket var lågt hos patienterna jämfört med högt.
Tumören metastaserar oftast till levern och då är överlevnadsutsikterna dåliga men Box-5 kan ha potential att motverka den dödliga metastaseringen hos patienter med högt uttryck av Wnt-5a.

Box-5 kan ha potential mot hudsjukdomarna psoriasis och lichen ruber planus samt mot olika patologiska smärttillstånd som t ex allodyni hos HIV-1/AIDS-patienter

Av denna studie framgår att Box-5 som blockerar Frizzled-5 har potential att motverka psoriasis. Wnt-5a och dess receptor Frizzled-5 är uppreglerade i denna sjukdom.
http://europepmc.org/articles/PMC2670517/

Även i hudsjukdomen lichen ruber planus har Box-5 en potential genom att verka som antagonist till Wnt-5 enligt denna studie från 2015
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ced.12561/abstract

Enligt en studie från 2015 
där Tommy Andersson har medverkat har Box-5 potential att motverka komplikationen allodyni, dvs sjukligt uppkommen smärta, hos HIV-1/AIDS-patienter. Både med in vitro- och in vivo-tester visades detta. Vid detta sjukdomstillstånd fann man dessutom att  Wnt-5a-agonisten Foxy-5 förstärker effekten av symptomen medan Wnt-5a-antagonisten  Box-5 motverkar dem, och bl a med det som grund kom man fram till att Wnt-5a-signaleringens betydelse vid allodyni.

Ännu en smärtstudie från 2015 har externt gjorts med Box-5.
Den visade bl a att injicerat Box-5 genom att hämma Wnt-5a motverkar viss kronisk sammandragningsorsakad neuropatisk smärta.


Kalkyler för  WntResearch avseende samtliga cancerindikationer för Foxy-5 och Box-5 och med dessutom invägd bedömd sannolikhet för exit 2015

Foxy-5:s 3 huvudindikationer omfattade ca 4.1 miljoner patienter totalt i hela världen 2012, dvs ca 37 % av alla Foxy-5- och Box-5-indikationers patienter. Hälften av dessa patienter dvs de med lågt uttryck kan man räkna med kan komma att ha nytta Foxy-5. Sedan tillkommer 2.1 miljoner patienter inom 7 ytterligare möjliga Foxy-5-indikationer varav drygt 1 miljon kan antas ha nytta av Wnt-5a . Alltså tillkommer ca 50 % ytterligare patienter ungefär. Viktad bedöms sannolikheten för framgång till i genomsnitt omkring 63 % i Fas I-II i Foxy-5:s 3 huvudindikationer. För de 7 övriga Foxy-5-indikationerna är en viktad genomsnittlig sannolikhet för framgång på ungefär knappt hälften av ovanstående dvs ca 30 % i Fas I-II  ett bedömt rimligt antagande med de prekliniska resultat som finns. Det är i underkant av ett statistiskt genomsnitt för småmolekyler inom cancerforskning i Fas I-II på över 34 %, speciellt om man beaktar att Fas I-studien inte har nått toxisk nivå innan den högsta dosnivån nr 8. 

Det medför ett extra målkursbidrag för de 10 övriga Foxy-5-indikationerna på omkring 30/63 m a p framgångsmöjligheten i Fas II multiplicerat med ca 51 % för det relativa antalet patienter multiplicerat med 981 kr = ca 238 kr. Antar vi dock att Foxy-5 når dessa indikationer i genomsnitt 3 år senare än de tre huvudindikationerna medför ett 20 % avkastningskrav att värdet sjunker till ca 138 kr. Vidare antas patenttiden förkortas med ca 3/8 och värdet av målkursbidraget sjunker till ca 86 kr per aktie. Således blir Foxy-5 värt 981 kr + 86 kr = 1067 kr.

För Box-5 är det drygt 4.95 miljoner patienter inom 13 olika cancerindikationer och även i detta fall är det rimligt att utgå ifrån att hälften har ogynnsamt uttryck av Wnt-5a. För Box-5 är sannolikheten för framgång i Fas I-II försiktigtvis satt till 25 % jämfört med den för de övriga Foxy-5-indikationerna ca 30 % och jämfört med drygt 34 % för ett statistiskt genomsnitt. På motsvarande sätt skulle Box-5 efter patientantal-proportionering, 3 år längre patenttid än de 7 sekundära Foxy-5-indikationerna och riskjusteringsfaktor 25/30 kunna motiveras ge ett målkursbidrag på omkring 4.95/2.1 x 8/5 x 25/30 x 86 kr = ca 270 kr

Totalt skulle därför värdet inkluderande alla cancerindikationer där Foxy-5 och Box-5 har vetenskaplig grundad potential bli 1067 kr + 270 kr = 1337 kr

Vill man även väga in en exitchans redan i år kan det efter nyheterna 26 feb - 3 mars vara befogat att anta en 50 % sannolikhet för en exit värd mellan mellan 1000 och 2000 kr per aktie. Det ger en målkurs för WntResearch 2015 inkl "allt" på 50 % x (1000 till 2000 kr) + 50 % x 1337 kr = ca 1169 till 1669 kr

Disclaimer
Observera att jag förstås frånsäger mig allt ansvar för eventuellt dåliga råd och/eller aktieanalyser. Var och en handlar självklart aktier på eget bevåg. Jag vill främst vara en inspirationskälla för egen research på de aktier som jag skriver om, precis som jag själv ibland följer upp andras tips med egna analyser. Jag kan inte garantera att basinformationen och kalkylerna i analyserna är 100 % korrekta, men jag försöker rätta till eventuella fel etc löpande - i ordets bildliga betydelse. Alla aktieplacerare som liksom jag väljer aktier på fundamental grund rekommenderas att läsa företagets senaste årsredovisning, prospekt, delårsrapporter, PM etc vilka ger en utmärkt grund att stå på ofta även när det gäller att bedöma köpvärdheten och trovärdigheten i företagets eventuella mål och prognoser. I några fall genom årens lopp har jag tyvärr stött på bolag vars lednings information varit vilseledande vilket dessutom kan vara svårt att upptäcka i tid innan kursen har rasat. Även om man har räknat rätt i sin analys så blir det fel om informationen från bolaget som kalkylerna bygger på är oriktig. Jag vill också påpeka att jag ofta är i grunden ganska långsiktig (något kvartal till något år eller ibland t o m över det i placeringshorisont) med mina innehav men att jag med en del av en aktiepost kan försöka öka avkastningen ytterligare genom att sälja aktier om kursen känns kortsiktigt nära en topp eller nära min målkurs och omvänt köpa (tillbaka eller öka) om kursen bedöms ha fallit överdrivet. Dessutom byter jag ändå ibland ut hela absolut sett köpvärda aktieinnehav om något eller några ännu bättre nya placeringsalternativ dyker upp enligt min bedömning.