PÅSK! Skicka ett Påsk e-kort -> 




 

  

    Asfaltlöparen löparn

      Över en MILJON besök redan år 2000


Aktieportföljen är aktivt förvaltad och dess portföljindex steg 111 % 2013 och 213 % 2014 och i inledningen av 2015 ser den ut så här: WntResearch och Immunicum är stora innehav kompletterade med en mindre andel i PledPharma.

Life Science-bolag som jag och PhD A-C Engwall fortfarande bedömer som mindre seriösa, övervärderade och/eller ej tillräckligt köpvärda relativt sett är : PharmaLundensis, Kancera, Sprint Bioscience, ProstaLund, Karo Bio, Respiratorius och CLS. 

WntResearch med världens potentiellt första specialiserade antimetastaseringsläkemedel Foxy-5, och noterat på Aktietorget, har dominerat aktieportföljen ända sedan våren 2013 och tillhör de absolut främsta kursvinnarna sedan analysen kom i april 2013 vid kurs 7.75 kr och har mångfaldigats (som mest + 894 % per 27 mars 2015 då ATH 77 kr nåddes) men har fortfarande en enorm kurspotential och en fantastiskt attraktiv risk/reward som framgår av den mycket omfattande vetenskapligt betonade djupanalysen längre ned på denna sida gjord av mig och PhD Ann-Cathrin Engwall. 
En försiktig placerare bör inte satsa mer i WNT än han eller hon har råd att förlora, men aktien lär lyfta mycket kraftigt i år om Fas I-studien tillsammans med den därpå följande Fas Ib-studien uppfyller ett av målen att med biomarkördata visa proof of concept m a p antimetastaseringseffekt i enlighet med verkningsmekanismen. Målkursbidraget avseende Foxy-5:s 3 huvudindikationer är 470 kr 2015 och inräknat ytterligare 7 st möjliga Foxy-5-indikationer och 11 st Box-5-indikationer inom cancer blir målkursen 640 kr.
Totalt har WntResearchs Foxy-5 och Box-5 en potential inom 21 st olika cancersjukdomar vilka drabbade omkring 11 miljoner patienter 2012 motsvarande nära 80 % av samtliga nya cancerfall i världen. 
WntResearch siktar på att i månadsskiftet maj/juni presentera Fas I-studiens utfall på ASCO -världens främsta cancerkongress i USA och samtidigt offenliggöra resultatet i PM i enlighet med Aktietorgets regler. Den uppmärksamhet från cancerexperter, branschfolk och Big Pharma-representanter som ASCO ger skulle man knappast välja om Fas I-utfallet m a p effektdata hittills vore dåligt. 
Ett uppköp i år, för vilket sannolikheten har ökat efter en samlad bedömning av nyheter sedan 26 feb, skulle förmodligen kunna ske till ett värde i intervallet 500-2000 kr per aktie med beaktande av det senaste årets uppköpspriser av 3 olika intressanta cancerprojekt i Fas I för ca 11-24 miljarder kr inkl ev milestones men med mindre värdepotential än Foxy-5 och Box-5. 
Inräknat en 50 % chans för ett sådant uppköp för 500-2000 kr per aktie hamnar målkursen 2015 i intervallet 570-1320 kr.
En videoupptagning från WntResearchs presentation i Stockholm 26 mars 2015 rekommenderas starkt
En artikel i Cancerfondens tidning 29 januari 2015 om forskningen kring Foxy-5 och Wnt-5a: 
http://res.cloudinary.com/cancerfonden/image/upload/v1422719373/documents/radda-livet.pdf#page=35


Immunicum är aktieportföljens senaste mycket stora tillskott på enormt gynnsam kursnivå kring 16-17 kr i snitt med en risk/reward i fantastisk WNT-klass m a p den riskvägda vetenskapligt grundade potentialen som omfattar en majoritet av samtliga cancerfall i världen. Det gäller en mer konkurrensutsatt del av cancermarknaden men immunterapi mot cancer är en raketväxande marknad och samtidigt är framgångsmöjligheterna mycket stora tack vare unika pris- och effektfördelar hos det terapeutiska cancervaccinet INTUVAX. 
Lovande överlevnadsdata hos ett antal patienter med njurcancer och preliminära lovande sådana för levercancer samt en känd och indikationsoberoende verkningsmekanism bidrar till att risknivån är förhållandevis låg för ett projekt i denna utvecklingsfas. Bolagets senaste årsredovisning publicerad i november 2014 är oerhört informativ http://www.immunicum.se/wp-content/uploads/2014/11/Immunicum-%C3%A5rsredovisning-1314.pdf 
Analysen nedan av Immunicum färdigställdes 1 november 2014 och första noteringskurs efter det var 16.60 kr. ATH justerat för nyemissionen 2014 är 42 kr som noterades 13 mars 2015 vilket innebar en förändring med +153 % sedan aktieanalysen publicerades
Målkursen är 275 kr 2015 men det finns en ytterligare uppsida i den m a p INTUVAX potential i 15 cancerindikationer och två projekt vilka inte alls ingår i värderingen. 
En annan Immunicumanalys finns på http://phantas.webnode.se/bolagsvarde/

Några kurstriggers är:

1. Annonsering av starten av den stora Fas II-studien inom njurcancer i Sverige och sedan i Europa.

2. Fortsatta viktiga (hittills mycket lovande) överlevnadsdata i njurcancer från Fas I/II-studien

3. Dito i levercancer-studien i Fas I/II vilka kan bekräfta INTUVAX potential i 22 cancerindikationer

4. Presentation av möjlig ytterligare planerad klinisk studie med INTUVAX sannolikt i stor värdeadderande indikation, t ex lungcancer eller bröstcancer

5. Avtal om kombinationsaffär med utlicensiering eller uppköp av INTUVAX med något stort läkemedelsbolag som är ägare av preparat som motverkar tumörens egen immunsuppression och som ser synergieffekt med INTUVAX

6. Uppköp av hela Immunicum vilket att döma av prisnivån som nu gäller för cancerprojekt skulle kunna ske för storleksordningen 200-400 kr per aktie . INTUVAX generella verkningsmekanism i solida cancertumörer kan locka Big Pharma.


PledPharma som jag har jag ett relativt sett klart mindre aktieinnehav i är First North-noterat och kom med positiva effektnyheter i höstas från den numera färdigdoserade internationella Fas IIb-studien med PledOx för att minska allvarliga biverkningar som neuropatisk smärta och reduktion av vita blodkroppar som en följd av cellgiftbehandling med FOLFOX vid tjocktarmscancer. 
https://newsclient.omxgroup.com/cdsPublic/viewDisclosure.action?disclosureId=621898〈=sv 
Den sista säkerhetsanalysen var positiv. PledOx har även potential att fungera inom andra cancerindikationer där cellgifter ges. Exit är planerad att ske för denna indikation efter avslutad Fas IIb-studie. Utfallet av Fas IIb-studien ska presenteras denna månad dvs i mars 2015. Bolaget har ett andra kliniskt projekt i Fas II, inom reperfusionskada, där en partner önskas. 
http://ehjcvp.oxfordjournals.org/content/ehjcardpharm/1/1/39.full.pdf
PledPharmas tredje projekt mot skador vid överdosering av paracetamol bedöms kunna gå in i Fas II direkt och det gäller substansen PP-100-01A som också tillhör PLED-plattformen. Värdepotentialen för PP-100-01A är väldigt stor eller ungefär lika omfattande som PledOx-projektet inom tarmcancer men trots det ska bolaget ansöka om Orphan Drug Designation i USA och EU. Lovande prekliniska resultat finns och verkningsmekanismen är känd. https://newsclient.omxgroup.com/cdsPublic/viewDisclosure.action?disclosureId=629483〈=sv 
En vetenskaplig review om PledPharmas läkemedelskandidater finns här http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644614004450
En analys med riktkurs 66 kr räknat efter nyemissionsutspädning finns på
http://pledpharma.se/wp-content/uploads/2014/11/EP-Access-analys-UPPDATERAD.pdf 
Senare har EP Bank höjt riktkursen till 76 kr. Det går att motivera en riktkurs långt över 100 kr eftersom PledOx kan fungera ihop med fler cellgifter än FOLFOX i några andra stora cancerformer. 
En presentation för PledPharmas BIO Europe-deltagande finns här
http://pledpharma.se/wp-content/uploads/2014/11/BIO-Europe-PledOx-Non-Confidential-final-October-29-2014.pptx-Skrivskyddad.pdf



Ann-Cathrin Engwall (född Svensson) med bl a immunologi som specialitet och fyra akademiska examina i naturvetenskap och medicin nämligen farmaci, fil kand i medicinsk bioteknologi, MSc i bioteknologi och PhD i molekylär cellbiologi och med erfarenhet från bl a forskning om blodhjärnbarriären, läkemedelsutveckling i bioteknikindustrin, utveckling av biofarmaceutiska tillverkningsprocesser och som inbjuden forskare på ansedda tyska Paul Erlich Institute som ungefär motsvarar svenska läkemedelsverket och smittskyddsinstitutet sammanslagna har bidragit med vetenskaplig input till Immunicum-analysen nedan.


Analys av Immunicum - utvecklare av bl a det terapeutiska cancervaccinet INTUVAX med vetenskapligt grundad framgångschans i främst njur- och levercancer men även liknande potential inom alla andra cancerindikationer med solida tumörer tack vare en generell verkningsmekanism
Riskvägd målkurs 275 kr 2015 (där 15 möjliga av 22 cancerindikationer med INTUVAX inte ingår i värderingen och inte heller projekten SUBCUVAX och CD70-teknologin)

Prisad forskning om terapeutiska cancervacciner

First North-noterade cancerforskningsbolaget Immunicums teknologi
http://www.immunicum.se/teknologi/ innebär utveckling av standardiserade individualiserade behandlande vaccinterapier mot cancer baserade på allogena dendritceller dvs från främmande blodgivare. 2011 tilldelades upptäckaren av dendritceller och deras betydelse i immunologiska reaktioner nobelpriset i medicin.
I november 2014 tilldelades Immunicums forskningschef och grundare Alex Karlsson-Parra det prestigefulla Athenapriset med juryns motivering : ”Ett kreativt och innovativt angreppssätt i utvecklingen av terapeutiska cancervacciner som aktiverar patientens eget immunförsvar att angripa tumörcellerna. Genom att använda immunceller från friska blodgivare, i stället för från patienten själv, kan metoden ge fler svårt sjuka cancerpatienter tillgång till effektiv behandling. Ett grundligt, uthålligt och utmanande forskningsarbete som står på gränsen till ett stort genombrott”. Immunicums terapeutiska cancervaccin uppmärksammades i media 26 november, bl a i Sveriges Television
http://www.svt.se/nyheter/sverige/lovande-forsok-med-cancervaccin
1 dec 2014 kom denna artikel i Dagens Medicinhttp://www.dagensmedicin.se/vetenskap/cancer/stressade-vita-blodkroppar-blir-vaccin-mot-cancer/
Genom att till skillnad från konkurrenterna använda allogena dendritceller utnyttjar Immunicum den välkända starka avstötningsmekanismen i immunförsvaret, vilken t ex måste motverkas med medicinering vid organtransplantationer och det var i det sammanhanget som idén till cancervaccinet INTUVAX uppstod. INTUVAX injiceras intratumoralt och utnyttjar patientens egen tumör som antigenkälla med hela dess uppsättning av unika tumörantigener medan många konkurrenter använder endast ett eller ett fåtal antigen.

Vetenskaplig underbyggnad för Immunicums teknologi

Verkningsmekanismen av INTUVAX beskrivs här
http://www.immunicum.se/teknologi/plattformsteknologier/combig-plattformen/intuvac/
Några vetenskapliga artiklar och en review som stödjer Immunicums teknologi utförda av Immunicum-anknutna forskare och externa forskare finns här :
1999 : "Xenograft rejection of fetal porcine islet-like cell clusters in the rat: effects of active and passive immunization"  http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1034/j.1399-3089.1999.00032.x/abstract
2005 : "Direct Allorecognition Promotes Activation of Bystander Dendritic Cells and Licenses Them for Th1 Priming: A Functional Link Between Direct and Indirect Allosensitization "http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-3083.2005.01663.x/pdf?origin=publication_detail
2005 : "The Direct Pathway of Human T-Cell Allorecognition is not Tolerized by Stimulation with Allogeneic Peripheral Blood Mononuclear Cells Irradiated with High-Dose Ultraviolet B "http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-3083.2005.01720.x/pdf?origin=publication_detail
2006 : "Interferon-γ dose-dependently inhibits prostaglandin E2-mediated dendritic-cell-migration towards secondary lymphoid organ chemokines"  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X06008152
2008 : "Recruitment and Activation of Natural Killer Cells In vitro by a Human Dendritic Cell Vaccine"  http://cancerres.aacrjournals.org/content/68/14/5965.full.pdf
2008 : Extern studie : "Plasmacytoid dendritic cells induce NK cell–dependent, tumor antigen–specific T cell cross-priming and tumor regression in mice" 
http://www.jci.org/articles/view/33583
2008 : Extern studie : "Induction of Antitumor Immunity by Semi-Allogeneic and Fully Allogeneic Electrofusion Products of Tumor Cells and Dendritic Cells"   http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1752-8062.2008.00052.x/abstract
2008 : "Allogeneic monocyte-derived cells loaded with tumor antigens as a combined antigen-delivery vehicle and adjuvant in cancer immunotherapy"  https://www.yumpu.com/en/document/view/9469875/allogeneic-monocyte-derived-cells-loaded-with-tumor-immunicum
2010 : Extern studie : "CD8+ T Cell Priming by Dendritic Cell Vaccines Requires Antigen Transfer to Endogenous Antigen Presenting Cells"  http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0011144
2010 : Extern studie : "Dendritic cells transfected with Her2 antigen-encoding RNA replicons cross-prime CD8 T cells and protect mice against tumor challenge"  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3399739/
2014 : "Intratumoral vaccination with activated allogeneic dendritic cells in patients with newly diganosed metastatic renal cell carcinoma (mRCC)"http://meetinglibrary.asco.org/content/126079-144
2014 : Extern review "Personal neoantigen cancer vaccines"  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4121338/ 
Den analyserar i mer allmänna ordalag behovet av den typ av terapeutiskt cancervaccin som INTUVAX representerar, dvs som med en kraftfull adjuvanseffekt skapar ett brett cytotoxiskt T-cell-svar mot varje enskild solid tumörs cancerceller.INTUVAX mycket stora adjuvanseffekt tack vare de för Immunicum unika allogena dendritcellerna och den breda exponering av tumörantigen för ditlockade NK-celler uppfyller önskemålen i artikeln.

Lovande kliniska överlevnadsdata i Fas I/II inom njur- och levercancer med INTUVAX

Mycket lovande överlevnadsdata för en grupp bestående av 5 njurcancerpatienter med dålig prognos från bolagets genomförda Fas I/II-studie på totalt 12 patienter med INTUVAX har presenterats. Dessa högriskpatienter hade en medianöverlevnad som var 15.5 månader längre än förväntat jämfört med vad standardbehandlade patienter med tyrosinkinashämmare brukar ha om man tar hänsyn till förekomsten av sarkomatoid tumörutveckling i några patienter. Annars låg medianöverlevnaden per 12 mars 2015 på 22 månader motsvarande 13 månader längre än förväntat. Patienterna fick ej tyrosinkinashämmare under de första 9 månaderna. Den sjätte patienten visades inte ha metastaserande cancer och därför föll den patienten bort ur effektmätningen men ingick i säkerhetsdelen av studiens mål. Immunicum har även upptäckt en synergieffekt mellan INTUVAX och standardbehandlingens Sutent (sunitinib) t ex där en patients uppkomna 4 hjärnmetastaser samtliga försvann vilket inte sker med enbart standardbehandling. Den kan bero på att Sutent nedreglerar tumörens immunhämmande miljö så att INTUVAX genererade tumörspecifika cytotoxiska T-celler får mindre motstånd att angripa tumörcellerna. INTUVAX är främst tänkt för kombinationsbehandling med just den typen av läkemedel. För den resterande gruppen bestående av 6 patienter med intermediär dvs medelsvår njurcancer var uppföljningstiden inte tillräckligt lång per 12 mars 2015 för att utfallet skulle kunna slutgiltigt fastställas men ytterligare data kommer att rapporteras senare under 2015 och hittills ser det hoppingivande ut med en medianöverlevnad på över 27 månader mot förväntade 26 månader med standardbehandling eftersom 5 patienter fortfarande är vid liv.
Inga säkerställda biverkningar har noterats pga INTUVAX, men en potentiell sådan i form av snabbt övergående feber. Den mest intensiva och generella intratumorala infiltrationen av CD8+ T-celler som någonsin har rapporterats i solida tumörer uppnåddes av INTUVAX i 5 av 12 patienter och kraftig i ytterligare 2 patienter. Det är ett viktigt bevis för verkningsmekanismen. 
http://ir.immunicum.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=885820 
Ca 0.34 miljoner patienter drabbades av njurcancer i världen 2012. Exit i form av utlicensiering ska ske efter Fas II. Partnerdiskussioner väntas inledas redan 2016.

I december 2014 presenterade Immunicum några första lovande effektdata från deras pågående Fas I/II-studie inom levercancer. 6 patienter av studiens 12 hade behandlats med INTUVAX och 3 av de 5 som innan fått standardbehandling hade redan i det läget passerat den förväntade medianöverlevnaden. En av dessa patienter diagnosticerades först att ha levercancer trots att det visades vara gallgångscancer men har godkänts att ingå i studien. En annan patient som inte hade fått standardbehandling hade en mycket svår sjukdomsutveckling redan innan en av tre INTUVAX-injektioner hade getts och avled innan full behandling med INTUVAX kunde ges. Inga allvarliga biverkningar av INTUVAX hade upptäckts så långt in i studien. 
De kommande och resterande 6 deltagande patienterna i studien kommer att få dubbelt så hög dos av INTUVAX efter att säkerheten med INTUVAX hade konstaterats vara bra. Cancertumörer i levern trycker ned immunsystemet extra mycket och därför kan en högre dos INTUVAX visa sig vara mer effektiv. Dessutom ges INTUVAX vid 3 tillfällen mot 2 i njurcancerstudien vilket kan öka chansen för framgång.
http://ir.immunicum.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=885822
Ca 0.78 miljoner patienter drabbades av levercancer i världen 2012 och år 2020 väntas levercancer ha blivit världens vanligaste cancersjukdom.

En Fas II-studie inom njurcancer med INTUVAX startar våren 2015

En oblindad randomiserad Fas II-studie inom njurcancer med ett 90-tal patienter har fått godkänt att starta i Sverige med beräknad start under våren 2015 och senare i Europa i ett 20-tal kliniker och är redan finansierad. Studien är öppen vilket bl a innebär att interimsdata för effekt kommer börja rapporteras 2016. INTUVAX ska injiceras i primärtumören 2 ggr innan njuren opereras bort. För patienter med särskilt dålig prognos initieras kombinationsbehandling med sunitinib sex veckor efter operation, medan patienter med bättre prognos får sunitinib om tillståndet försämras. På så sätt kan man både utvärdera effekten av enbart INTUVAX men även synergieffekten tillsammans med ett läkemedel som hämmar immunsuppressionen. Förutom medianöverlevnaden kommer infiltrationen av CD8+ T-celler i primärtumörer, metastaser och frisk vävnad studeras noga. Studien väntas pågå t o m 2017.

INTUVAX har mycket starka konkurrensfördelar

INTUVAX har tre stora konkurrensfördelar, varav en avser tillverkningskostnad och två effekt :
1. En stor fördel gentemot konkurrenter inom cancervacciner är den avsevärt lägre produktionskostnaden för INTUVAX eftersom dendritceller inte behöver tas ut från varje patient och prepareras innan de åter injiceras. De använder istället vita blodkroppar som är biprodukt vid blodgivning och renar fram dendritceller som kan ges till många patienter.
2. Med Immunicums teknik utnyttjas effektivt den enskilde patientens specifika tumörantigenuppsättning som med metoden presenteras i sin helhet för immunförsvaret och skapar ett komplett immunsvar vilket är en viktig orsak till INTUVAX:s höga effekt och breda tillämpningspotential inom egentligen alla olika cancerindikationer med solida tumörer.
3. Dendritcellerna som injiceras triggar dessutom i sig igång ett extra starkt immunsvar eftersom man till skillnad från alla konkurrenter injicerar dendritceller från andra människor och inte patientens egna. Det skapas en miljö som innehåller cytokiner och kemokiner som kan rekrytera, mogna ut och aktivera patientens egna dendritiska celler inne i tumören. INTUVAX är dessutom preparerat så att dess främmande dendritiska celler utsöndrar substanser som ytterligare förstärker immunförsvaret, bl a substanser som rekryterar och aktiverar patientens egna mördarceller som inte bara angriper tumörceller och frisläpper deras tumörantigen utan också är viktiga för en fullgod aktivering av patientens egna dendritiska celler.
Därför blir INTUVAX med dess allogena dendritceller billigare att producera och sannolikt effektivare än konkurrenternas terapeutiska vacciner som bygger på autologa (kroppsegna) dendritceller. Det första marknadsgodkända terapeutiska cancervaccinet Provenge utvecklat av Dendreon fick marknadsgodkännande i USA 2010 och hade visat en ökad överlevnad på drygt 4 månader inom metastaserande prostatacancer i en Fas III-studie. Prisnivån låg på över den dubbla mot vad som f n antagits för INTUVAX i denna analys vilket har bidragit till att Dendreon har kraschat.
Konkurrenters vaccinprojekt inom njur- och levercancer finns beskrivna i Immunicums senaste årsredovisning på sidan 24 och 26
http://www.immunicum.se/wp-content/uploads/2014/11/Immunicum-%C3%A5rsredovisning-1314.pdf 
Den indikerar att om INTUVAX når marknaden finns goda möjligheter att dess effekt kommer bli bättre och den möjligheten gäller i så fall även många eller alla cancerformer med solida tumörer, som t ex i bröst-, lung-, prostata-, bukspottskörtel- och sköldkörtelcancer vilka drabbade ca 5.2 miljoner patienter i världen 2012, eftersom INTUVAX verkningsmekanism är generell.

VD i Immunicum presenterade bolaget 29 januari 2015  
http://www.redeye.se/webcast/immunicum-presenterar-pa-event-med-redeye-och-nasdaq-29-januari
Exit i form av utlicensiering görs enligt plan först efter Fas II eftersom de vill optimera marknadsvärdet av INTUVAX då det kan väntas fungera i många olika cancerindikationer även med Immunicums befintliga plattformsteknologi. Därför vill de inte sälja ut sig för billigt i ett för tidigt utvecklingsstadium. Immunicum håller dock öppet för möjligheten av en tidigare licensaffär om det gäller kombinationsbehandling eftersom INTUVAX sannolikt har en synergieffekt med preparat som nedreglerar tumörernas immunsuppression. VD benämnde INTUVAX som "preferred drug of choice" i detta sammanhang i en intervju från december 2014  
http://www.redeye.se/webcast/intervju-med-immunicums-vd-jamal-el-mosleh 
så det gäller snarare att det hitta det lämpligaste kombinationspreparatet till INTUVAX.

SUBCUVAX kompletterar INTUVAX

Även SUBCUVAX-projektet gäller ett terapeutiskt cancervaccin. SUBCUVAX utgörs av allogena dendritceller eller allogena monocyter men behöver inte en injicerbar tumör utan kan injiceras under huden för behandling av olika cancersjukdomar efter att ha laddats med lämpliga tumörantigen. Enligt ett PM 27 oktober 2014 har Immunicum köpt patenträttigheterna till en genetiskt modifierad adenovirus-vektor som är primärt avsedd att användas för effektiv laddning av vaccinceller med ett flertal olika tumörantigen i SUBCUVAX. Vektorn uppges även ge en möjlighet att ladda Immunicums vaccinceller med flera tumörantigen utan att dessa behöver licensieras in. Eftersom SUBCUVAX inte behöver solida tumörer att injiceras i utgör även dess tillämpning i olika blodcancerindikationer en betydande kompletterande potential till INTUVAX. SUBCUVAX har potential att användas i profylaktiska (förebyggande) tillämpningar också eftersom inget behov av någon tumör att injicera i föreligger. 
Prekliniska försök i råttor med injicerade bröstcancerceller har visat på en stark anticancereffekt både profylaktiskt och terapeutiskt. Profylaktiskt uppkom tumörer hos endast 20 % av de vaccinerade råttorna jämfört med hos 80 % av de ovaccinerade råttorna efter att de hade fått starkt elakartade cancerceller av typen 13762MAT B III injicierade. De råttor som inte fick tumörer fick inte heller några nya tumörer när de efter 6 veckor fick en ny injektion av bröstcancerceller vilket visade att vaccinationseffekten mot cancer kvarstod. I de råttor som fick SUBCUVAX terapeutiskt dvs efter att redan ha fått bröstcancertumörer minskade tumörstorleken signifikant. 

Dessa forskningsresultat finns återgivna i denna länk.
http://sahlgrenska.se/upload/SU/Dokument/pressmeddelanden/abstract_cancervaccin.pdf
Eftersom Immunicum relativt nyligen har aviserat att de planerar en ytterligare klinisk studie följer av detta att det potentiellt skulle kunna vara den första kliniska studien med SUBCUVAX och kanske en Fas I/II-studie inom bröstcancer där de prekliniska effektresultaten var mycket lovande. Huruvida det är praktiskt möjligt att studera den profylaktiska effekten i människa är en annan och senare fråga, men terapeutisk vaccinering med INTUVAX efter konstaterad bröstcancer bör liksom i njurcancerfallet gå utmärkt att studera. Ett sådant helt nytt kliniskt projekt skulle i mångas ögon signifikant höja det fundamentala värdet av Immunicum, allt annat lika.
Ett annat användningsområde för adenovirusvektorn är onkolytisk behandling med tumöravdödande viruspartiklar av ett flertal olika cancertyper och man avser att licensiera ut vektorn för detta ändamål om säljaren VirEx planerade Fas I/II-studie på nishen neuroendokrina tumörer blir framgångsrik inom vilket område VirEx behåller rättigheterna. Onkolytisk behandling innebär virus som kan förstöra tumörceller inifrån utan att påverka friska, normala celler.

CD70-projektet inom adoptiv immunterapi har en mycket stor värdepotential

CD70-teknologin avser adoptiv immunterapi som innebär att immunceller från en patient tas ut och aktiveras av en chimär antigenreceptor (CAR) så att de känner igen och kan döda cancerceller och sedan förökas i provrör och återinjiceras i kroppen. Framsteg inom denna typ av immunterapi bidrog till att den vetenskapliga tidskriften Science 2013 utsåg immunterapi till det årets vetenskapliga genombrott. Immunicums prekliniska resultat indikerar en avsevärt förbättrad aktivitet och överlevnad hos expanderade tumörspecifika cytotoxiska T-celler i en jämförelse med det konventionella expansionsprotokollet Rapid Expansion Protocol (REP), vilket används världen över och som anses vara ”state of the art”.Tumörens oxidativa stress och immunhämmande miljö tolereras bättre med Immunicums exapansionsprotokoll som kallas AEP vilket står för ASAL expansion protocol (där ASAL är en förkortning för allosensitized allogeneic lymphocytes). En vetenskaplig artikel om detta publicerades av bl a Nature Publishing Group 2014
http://www.nature.com/articles/mtm20141 
Pfizer tecknade ett stort avtal avseende franska Cellectis plattform för att ta fram intressanta CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell) och enbart upfronten översteg 0.5 miljarder kr. Immunicums plattform CD70 som utvecklas för optimal expansion av CAR-transfekterade T-celler innebär visserligen ingen plattform för att ta fram egna CARs men det finns en stor värdepotential även i CD70-teknologin tack vare prestandan i expansionsprotokollet AEP. 19 dec 2014 börsintroducerades Juno Therapeutics på NASDAQ Global Select Market och det är ett ledande projektbolag inom adoptiv T-cellsterapi med flera kliniska projekt i Fas I och Fas I/II. Bolagets noterade marknadsvärde blev omkring 20 miljarder kr vilket ytterligare bekräftar att CD70-teknologins värdepotential är mycket stor, i synnerhet om projektet går in i klinisk fas.

Produktskydd

Immunicums teknologier är skyddade med en portfölj av 6 st beviljade patent och flera patentsökningar. Dessutom har biologiska läkemedel av INTUVAX typ ett skydd i praktiken av att de är svåra att kopiera.

Generell verkningsmekanism ger INTUVAX en enorm potential inom cancer

Immunicums generella cancervaccin INTUVAX är potentiellt tillämpbart på alla solida tumörer tack vare verkningsmekanismen att exponera varje enskild cancerpatients tumörs alla specifika tumörantigen för dennes eget immunsystems cytotoxiska T-celler. Analysen har identifierat 22 st sådana cancerindikationer med antal drabbade 2012 :
Lung-(1.825 milj), bröst-(1.677 milj), kolon-(1.361 milj) prostata-(1.112 milj), mag-(0.952 milj), lever-(0.782 milj), livmoderhals-(0.528 milj), matstrups-(0.456 milj), urinblåse-(0.43 milj), njur-(0.338 milj), bukspottskörtel-(0.338 milj), livmoder-(0.32 milj), sköldkörtel-(0.30 milj), oral(0.30 milj), hals-(0.30 milj), hjärn-(0.256), äggstocks-(0.24 milj), gallblåse-(0.178 milj), struphuvud- (0.157 milj) och testikelcancer (0.055 milj) samt malignt melanom (0.232 milj) och sarkom (0.1 milj) vilka således drabbade sammanlagt ca 12.2 miljoner patienter 2012. Det är ca 87 % av samtliga cancerfall, där olika blodcancerformer naturligt nog inte ingår eftersom ingen solid tumör att injicera INTUVAX i finns där.

Marknaden för immunterapier mot cancer spås enormt hög tillväxt

Totalmarknaden för olika lanserade immunterapier mot cancer väntas växa enormt kraftigt enligt en prognos från Citigroup och kan inom 10 år uppgå till 35 miljarder USD och användas i 60 % av cancerfallen. Cancervacciner kommer utgöra en betydande del av denna marknad. Det medför att licensaffärer sannolikt kommer att slutas till mångmiljardbelopp i kronor för t ex delmarknaden terapeutiska cancervacciner framtagna av framgångsrika forskningsbolag med tillräckligt bra kliniska effektdata etc.

Sannolikheteten för framgång med INTUVAX

Enligt flera år gammal statistik passerar ca 33 % av biologiska läkemedel Fas II framgångsrikt. I den statistiken ingår projekt där även produktionen sker biologiskt vilket innebär en ökad riskfaktor för läkemedlets molekylära struktur och effekt medan INTUVAX utgår från befintliga dendritceller. INTUVAX har dessutom redan mycket lovande överlevnadsdata på njurcancerpatienter från Fas I/II inför en fullt finansierad större Fas II-studie med start 2015. Sannolikheten för framgång i den exit-grundande Fas II-studien kan därför bedömas vara relativt hög eller uppskattningsvis omkring 60-70 %. Från efter Fas II till marknadsgodkännande är den statistiskt härledda sannolikheten 50 % enligt samma källa
http://www.iom.edu/~/media/Files/Activity%20Files/Disease/NCPF/2013-FEB-11/DiMasi.pdf 
Därmed skulle sannolikheten i nuläget för INTUVAX att passera Fas II-III och dessutom nå marknaden inom njurcancer kunna bedömas till minst omkring 30-35 %. För övriga cancerindikationer med solida tumörer kan den enligt ovan statistiskt således uppskattas till minst ca 33 % x 50 % = ca 16.5 %, där de hittills per december 2014 kommunicerade överlevnadsdatan för njurcancer och levercancer samt att verkningsmekanismen är generell medför att målkurskalkylen nedan utgår från en viktad genomsnittlig sannolikhet för INTUVAX på 20 % att nå marknaden inom 7 cancerindikationer inkl njur- och levercancer.

Målkurskalkyl avseende endast INTUVAX inom 7 cancerindikationer

INTUVAX vetenskapligt grundade potential att verka mer eller mindre effektivt inom alla cancerindikationer med solida tumörer t ex njur-, lever-, bröst-, lung-, prostata-, bukspottskörtel- och sköldkörtelcancer vilka Immunicum själva räknar upp innebär en enorm värdepotential eftersom det årliga tillkommande potentiella patientantalet i dessa exempel kan väntas uppgå till storleksordningen 3 miljoner i genomsnitt på de stora marknaderna USA, Europa och Japan under INTUVAX möjliga tidsperiod på marknaden. Med ett i sammanhanget måttligt pris på 500 000 kr per patient skulle intäkterna avseende INTUVAX ändå vara omkring 30 ggr högre än dess exceptionellt låga tillverkningskostnad motsvarande en marginal på ca 97 %. Den mycket höga marginalen för en licenstagare motiverar en hög royaltysats till Immunicum. Utgår man enbart från de ovan uppräknade 7 men mycket stora cancerindikationerna blir försäljningen av INTUVAX vid 10 % genomsnittlig penetration omkring 150 miljarder kr om året. En Big Pharma-partner eller uppköpare skulle relativt snabbt kunna ta INTUVAX igenom Fas II/III-studier inom de 7 indikationerna ovan. Med en bedömd viktad genomsnittlig 20 % sannolikhet för att INTUVAX når marknaden i enlighet ovan och med en penetrationsgrad på 10 % av patienterna i dessa 7 indikationer enligt ovan blir väntevärdet för snittförsäljningen dessa år 30 miljarder kr. Räknat på 8 års försäljning blir väntevärdet 240 miljarder kr. Royalty antas till 20 % tack vare den höga marginalen till licenstagaren vilken utfaller i viktat genomsnitt år 2026 och väntevärdet av upfront + milestones uppgående till 60 % sannolikhet för framgång i Fas II-studien inom njurcancer x (utfallande upfront + väntevärde av milestones = grovt antaget till summa 1000 Mkr) fås ett värde 2015 efter 22 % skatt med 20 % avkastningskrav av Immunicums kassaflöde av INTUVAX uppgående till 0.78 (0.2 x 240 mdr kr/1.2^11 + 0.6 x 1 mdr kr) = ca 5507 Mkr vilket motsvarar 275 kr per aktie i ett riskvägt värde 2015.

Målkursen 275 kr 2015 har fortfarande en uppsida genom att INTUVAX har potential i ytterligare 15 potentiella cancerindikationer med solida tumörer och att projekten SUBCUVAX, som även har potential i blodcancersjukdomar, och CD70-teknologin inte alls ingår i värderingen. 
VDs uttalande i halvårsrapporten i feb 2015  "Den senaste tidens framsteg har gjort att våra förhoppningar har ökat om att dramatiskt kunna förbättra behandlingen av dessa svåra sjukdomar" tyder på en stark framtidstro.

Observera att om Fas II-studien inom njurcancer och/eller Fas I/II-studien inom levercancer blir framgångsrik ökar det även sannolikheten för att INTUVAX kommer fungera på de övriga 20 cancerindikationerna vilket skulle höja riktkursen i ett senare skede. Om inte förr så efter en eventuellt lyckad Fas II-studie inom njurcancer kan dessa värden även komma att realiseras konkret genom ett exitavtal i flermiljardklassen gällande INTUVAX eller ett uppköp av hela bolaget.

I november 2014 köpte Pfizer in sig till en 50 %-andel i två antikroppsprojekt mot cancer av KGga Merck för 850 MUSD (ca 7 miljarder kr) + 2 miljarder USD (ca 17 miljarder kr) i eventuella milestones från Pfizer. Anti-PD-L1 är nu i en stor Fas I-studie och anti-PD-1 ska tas dit. Med sådana priser innan Fas II kan ett uppköpsbud på Immunicum motiveras till mångmiljardbelopp redan i nuläget.

Ännu ett intressant mångmiljarduppköp av cancerprojekt inom immunterapi i tidig fas skedde i februari 2015.
http://news.bms.com/press-release/rd-news/bristol-myers-squibb-expand-its-immuno-oncology-pipeline-agreement-acquire-fle
Flexus Biosciences läkemedelskandidater som köptes upp av Bristol-Myers Squibb är av den typen som ska motverka cancertumörers egen suppression av kroppens immunförsvar och utgör därför ett möjligt komplement till Immunicums INTUVAX som istället är inriktat på att förstärka kroppens immunförsvar och rikta det specifikt mot cancertumörens celler genom den patenterade tekniken med allogena dendritiska celler. Det verkar troligt att Immunicum ingår en framtida licensaffär eller köps upp av ett bolag som har produkter av det uppköpta Flexus typ och om de väntas passa ihop med INTUVAX. På så sätt får dess ägare kontroll av båda dessa viktiga komponenter vid terapeutisk cancervaccinering. Beloppet ca 11 miljarder kr inkl milestones är också intressant eftersom det ger en indikation vad Immunicum skulle kunna betalas med vid uppköp. Observera dock att Immunicum dessutom kommit längre med INTUVAX än Flexus och har en del effektdata av Fas II-karaktär redan medan Flexus var på väg in i klinisk fas.

På nuvarande kursnivå är därför Immunicum fundamentalt sett grovt undervärderat och mycket starkt köpvärt med en väldigt gynnsam risk/reward och en uppenbar potential att nå flera hundra kronor i aktiekurs inom några år. Risknivån är tack vare de gynnsamma överlevnadsdatan från njurcancerstudien på en måttlig nivå för ett projektbolag på väg in i Fas II. 

Verkningsmekanismen talar för att OM INTUVAX fungerar bra i njurcancer och levercancer kommer det med mycket stor sannolikhet fungera bra i flera andra cancerformer också. Det är inte samma typ av begränsning som vid hämning eller efterliknande av någon målmolekyl vilket många cancerläkemedels verkningsmekanism gäller där de olika ursprungscelltyperna och mikromiljön medför att de molekylära mekanismerna kan skilja relativt kraftigt mellan cancerindikationerna och begränsa potentialen. I INTUVAX fall är det frågan om en hel uppsättning tumörantigen på individuell bas oberoende av cancerindikation som INTUVAX allogena dendritceller verkar genom, och som orsakar ett förstärkt tumörspecifikt cytotoxiskt T-cellssvar mot patienternas cancerceller. Effekten varierar sannolikt mer med olika patienters immunsystem än med vilken cancerindikation med solida tumörer det gäller.

PhD Ann-Cathrin Engwall med specialitet inom bl a just immunologi gjorde redan våren 2013 bedömningen att INTUVAX har goda chanser att nå marknaden och även hon breddade sin aktieportfölj med Immunicum efter under hösten 2014 offentliggjorda överlevnadsdata från njurcancerstudien och efter det under sommaren fundamentalt sett omotiverade kursfall som skedde. Aktiekursen hade en längre tid pressats sannolikt främst pga att kortsiktiga nyemissionsgaranter sålde vilket är relativt vanligt efter stora nyemissioner i mindre bolag som Immunicums på sammanlagt 100 Mkr tidigare under 2014.

Relativvärdering med Kancera talar starkt för att Immunicum är en bättre placering

Kollegan till Immunicum Kancera på First North är ett intressant relativvärderingsobjekt eftersom båda bolagen har projekt som med olika verkningsmekanismer främst syftar till att bekämpa cancertumörer genom att döda cancerceller med ringa biverkningar. Kanceras bolagsvärde är ca 3/4 av Immunicums givet kurser kring 6 kr resp 40 kr trots att Kanceras projekt bara är i preklinisk fas och därför naturligtvis helt utan några värdeskapande gynnsamma effektdata på cancerpatienter. Deras värdemässigt främsta forskningsresultat utgörs sannolikt hittills av att de i in vivo-försök i djurstudier har uppnått stark anticancereffekt i blodcancerindikationen CLL. På den största marknaden USA inträffar omkring 1/15 så många nya fall årligen av CLL som exempelvis bröstcancer. Det finns dessutom redan ett tidsmässigt längre framåtskridet projekt inom CLL i USA som med en monoklonal antikropp riktar sig mot exakt samma målmolekyl dvs ROR1.
http://www.scienceworldreport.com/articles/16999/20140904/new-hope-for-patients-with-chronic-lymphocytic-leukemia.htm 
Det amerikanska läkemedelsbolaget Celgene är enligt länken en partner och en klinisk Fas I-studie som även ska studera viss effekt har inletts. Avtalsvärden i preklinisk fas är avsevärt lägre än i kliniska faser, allt annat lika. Immunicum har avklarat Fas I/II med lovande överlevnadsdata inom njurcancer och har första lovande överlevnadsdata från Fas I/II-studien inom levercancer och dessa cancerformer drabbar avsevärt fler patienter i världen än CLL och Immunicum har en fullt finansierad Fas II-studie och bl a därför har INTUVAX ett avsevärt högre motiverat fundamentalt beräknat projektvärde än det prekliniska projektbolaget Kancera. Värdepotentialen är dessutom avsevärt större för Immunicums INTUVAX, SUBCUVAX och CD-70-teknologi tillsammans. Enbart INTUVAX har potential inom 22 olika cancerindikationer vilka drabbar ca 12 miljoner nya patienter årligen. 
Kanceras projekts målmolekyler som t ex ROR1 har en variation i deras betydelse inom olika cancerindikationer vilket begränsar den totala värdepotentialen relativt kraftigt jämfört med INTUVAX vars verkningsmekanism och anticancereffekt genereras av varje enskild cancerpatients immunförsvar triggat av den specifika antigenuppsättningen i dennes tumör oberoende av cancerindikation och dessutom förstärkt av de allogena dendritcellerna. Om Fas II-studien med INTUVAX i njurcancer lyckas och levercancerstudien visar fortsatt positiva överlevnadsdata ökar sannolikheten ytterligare att det kommer fungera i de flesta eller alla cancerindikationer med solida tumörer. Ett exitavtal efter Fas II kan därför bli enormt lukrativt jämfört med vad Kanceras prekliniska projekt kan inbringa. 
En uppdragsanalys av Kancera från mitten av november 2014 värderade aktien till mellan 1.68 och 7.46 kr vilket fortfarande förefaller rimligt och innebär att den aktien är ungefär fullvärderad fundamentalt sett
http://www.aktiespararna.se/pagedir/346036/Analysguiden%20Kancera%20141113.pdf
medan Immunicum-analysen visar att enormt undervärderat. Det ökade mediaintresset för Immunicums cancervaccin efter Athenapriset och nya lovande överlevnadsdata inom både njur- och levercancer borde skynda på en kraftig fortsatt uppvärdering av aktien.


Ann-Cathrin Engwall (född Svensson) med fyra akademiska examina i naturvetenskap och medicin nämligen farmaci, fil kand i medicinsk bioteknologi, MSc i bioteknologi och PhD i molekylär cellbiologi och med erfarenhet från bl a forskning om blodhjärnbarriären, läkemedelsutveckling i bioteknikindustrin, utveckling av biofarmaceutiska tillverkningsprocesser och som inbjuden forskare på ansedda tyska Paul Erlich Institute som ungefär motsvarar svenska läkemedelsverket och smittskyddsinstitutet sammanslagna har samverkat med löparn i WntResearch-analysen nedan med den vetenskapligt baserade analysen av Foxy-5-projektet.


Analys av WntResearch - läkemedelsutvecklare med två innovativa PARADIGMSKIFTANDE projekt mot metastasering med störst vetenskapligt grundad framgångschans i bröstcancer och därefter i koloncancer och prostatacancer samt potential inom ytterligare 18 cancerindikationer

Riskvägd målkurs 640 kr 2015 ( 570-1320 kr 2015 med en invägd uppköpschans för 500-2000 kr per aktie extrapolerat bl a från Roches köp av Seragons bröstcancerprojekt i Fas I i juli 2014)
Analysen är uppdelad i 6 st huvudavsnitt som i tur och ordning omfattar Foxy-5-projektet med värdering av de tre cancerindikationerna i Fas I, PhD A-C Engwalls initiala bedömning 2013, generella framgångsfaktorer, bröstcancerindikationens "bevisning", Box-5-projektet samt målkurskalkyl för WntResearch inkl "allt.

WntResearch http://wntresearch.se/ är ett på Aktietorget noterat läkemedelsutvecklande bolag med ett till betydande del (ca 38 Mkr) Eurostars-finansierat (i Fas I-II) och av dem mycket högt rankat Fas I-projekt med en helt ny metod för cancerbehandling genom att motverka metastasering dvs när cancerceller från en modertumör lämnar densamma och ger upphov till en ny tumör, en s k metastas. Cancerfonden, Vetenskapsrådet m fl bidragsgivare har stött och stöder också med hittills sammanlagt över 10 Mkr den forskning som professor Tommy Andersson (CSO i WntResearch) m fl bedriver.
Metastaseringsprocessen är f n en nödvändig förutsättning för omkring 90 % av dödsfallen i cancer och att motverka den får därför en relativt stor överlevnadseffekt. Utan metastasering vore sjukdomen avsevärt mindre dödlig. Primärtumörens tillväxt i sig orsakar sällan död i cancer.
http://www.cancer.org/cancer/news/expertvoices/post/2013/01/23/unlocking-the-mysteries-of-metastasis.aspx 
Trots det är forskningen för att utveckla nya cancerläkemedel sedan decennier tillbaka mest inriktad på olika metoder för att döda cancerceller och motverka cancercellers okontrollerade delning och därigenom hämma tumörtillväxt, minska tumörens storlek eller mer sällan försöka eliminera cancern helt och hållet. Ett första antimetastaseringsläkemedel insatt i tidigt skede skulle däremot mer effektivt kunna förlänga livet för patienter med metastaserande cancer och därmed bli en milstolpe i cancerbehandlingens historia. WntResearch ligger såvitt känt främst inom detta paradigmskiftande cancerforskningsområde.

WntResearchs Foxy-5-projekt har f n fokus på metastaserande bröst-, kolon- och prostatacancer

WntResearch har utvecklat en patenterad syntetisk hexapeptid Foxy-5
http://www.jbc.org/content/281/5/2740.full. 
Bolaget har patent på Foxy-5 i USA giltigt till slutet av augusti 2028 och i Europa, Kanada, Kina, Japan och Australien till mitten av 2026 och undersöker dessutom möjligheten att erhålla patentförlängning. Foxy-5 är en N-formylerad hexapeptid på ett unikt sätt som varken kan hittas i bakterier eller däggdjur inkl människoceller. I en preklinisk studie publicerad 2008 i Clinical Cancer Research
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/20/6556.longreducerade Foxy-5 bröstcancertumörers metastasering i lever och lungor hos levande möss med omkring 70-90 % mätt som minskning av totala arean, och med 60-70 % mätt som minskning av antalet metastaser, beroende på att Foxy-5, liksom det kroppsegna proteinet Wnt-5a vars signalering Foxy-5 avses efterlikna, minskade bröstcancercellernas rörlighet och invadering av andra organ. Bröstcancercellerna i studien härstammade från en annan mus med en spontant uppkommen sådan cancer (cellinje 4T1) med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Cancercellerna överfördes till bröstkörteln på försöksmössen vilket gör att de biologiska reaktionerna och deras interaktion med omgivande vävnad blir så naturliga som möjligt. Dosen 40 μg eller omräknat 2.0 mg/kg befanns optimal och gavs var fjärde dag under 25 dagar varefter den mycket stora reduktionen av metastaseringen observerades. Det hade inte fungerat att injicera Wnt-5a istället för Foxy-5 eftersom Wnt-5a binder till heparansulfat proteoglykaner som bl a finns på cellytan i alla vävnader medan den lilla Foxy-5-molekylen saknar den domän som binder dit. Upptäckten ovan gjordes 2006 och uppmärksammades då i SVTs Rapport. http://www.svt.se/nyheter/sverige/svensk-kan-hindra-cancerspridning

I de ovan länkade studierna såg man även in vitro att både Wnt-5a och Foxy-5 var för sig motverkar bröstcancercellers rörelse (migrering) och invadering av andra vävnader och därmed metastasering i cellkulturer. Dessa in vitro-tester gjordes både med cancerceller från möss (4T1) och från människa (cellinjen MDA-MB-468) med naturligt initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5A och i alla de 4 möjliga kombinationerna uppkom antimetastaseringseffekterna. Vidare gjordes tester där antikroppar mot Wnt-5a och Foxy-5 medförde att effekten uteblev och tester med antikroppar mot olika Frizzled-receptorer men bara vid antikropp mot Frizzled-5 försvann effekten. Därmed visades både verkningsmekanismen prekliniskt av Foxy-5 och att sannolikheten stärktes för att Foxy-5 genom att binda till Frizzled-5 kommer motverka metastasering även hos många bröstcancerpatienter. 2014 har ännu opublicerade observationer i en bröstcancermodell i möss visat att Foxy-5 har likartad antimetastaserande effekt när mössen i stället har inplanterade mänskliga bröstcancerceller vilket ytterligare stärker sannolikheten för framgång med Foxy-5 i bröstcancer.

En bröstcancerstudie av Tommy Andersson m fl från 2013 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1574789113000665visar hur Wnt-5a nedströms påverkar andra regulatoriska proteiner vilket förklarar den motverkande effekten på mänskliga bröstcancercellers migrering och invadering via Cdc42 som medför sänkt ERK -1/2-signalering. Det visades även att de mänskliga cellinjerna MDA-MB-468 och MDA-MB-231 med naturligt lågt uttryck av Wnt-5a svarade på inducerad Wnt-5a-signalering med minskad migrering och minskad invadering. Förutom mer klarläggande av verkningsmekanismen i detalj nedströms, visades således fler stödjande effektdata för Foxy-5-projektet. Artikeln kommenterade även en extern studie som har visat att kort stimulering med Wnt-5a skulle kunna orsaka tillfälligt ökad migrering, men vid bröstcancer sker Wnt-5a-signalering under lång tid vilket ger minskad migrering enligt både egna och externa forskargruppers resultat.

En extern bröstcancerstudie från 2013
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0058329klargör fler detaljer om Wnt-5a-signalering och dess motverkan av metastasering på cellsignalerings- och genuttrycknivå. Den amerikanska forskargruppen studerade bl a en in vivo-modell där man sprutade in olika typer av bröstcancerceller i en mussvans-ven, där den ena typen av cancerceller var från en känt starkt metastatisk muscancercellinje med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a och den andra typen var en likadan men där den hade modifierats på gennivå så att cellerna får ett förstärkt Wnt-5a-uttryck och Wnt-5a-signalering (dvs det som man alternativt vill uppnå med injicerat Foxy-5) . Det blev en mycket starkt minskad direkt observerad metastasering i lungor från de cancerceller som var modifierade att uttrycka Wnt-5a. Effekten enligt Figur 2 trots endast 6 möss i vardera gruppen blev statistiskt signifikant och innebar över 90 % genomsnittligt minskad metastasering. Denna av WntResearch oberoende forskargrupps resultat styrker således de mycket starka effektresultat in vivo (60-90 % antimetastaseringseffekt) som Tommy Andersson m fl observerade enligt den 2008 publicerade egna artikeln länkad ovan. Dessutom undersöktes in vitro både mänskliga bröstcancercellers (MDA-MB-231) och muscancercellers (4T1) migrering i olika medier med resultat att de cancerceller som på samma sätt hade modifierats att ha ett högt Wnt-5a-uttryck i varje försök rörde sig signifikant mindre än de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a, vilket framgår av figur S1 resp 1H.

Wnt-5a och Foxy-5 binder således till en receptor Frizzled-5 på cellens yta och aktiverar därigenom vid bröstcancer olika antimetastaseringseffekter. Wnt-5a är till 99 % evolutionärt bevarad mellan möss och människor och den sex aminosyror långa sekvens som utvaldes från Wnt-5a för att skapa Foxy-5 är dessutom till 100 % densamma i Wnt-5a från möss och människor, vilket framgår ovan av den först länkade artikeln i analysen om hur Foxy-5 togs fram. Därför ökar sannolikheten, allt annat lika, att Foxy-5 kommer fungera och motverka metastaser inte bara i levande möss, i in vitro med bröstcancerceller från möss och bröstcancerceller från människor utan även på bröstcancerpatienter.

Receptorklassen Frizzled är mycket starkt evolutionärt konserverad mellan möss och människor. Det finns ett 10-tal olika Frizzled-receptorer och de tillhör en mycket vanlig receptorgrupp 7TMRs som enligt denna artikel http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jm401677g har visat sig vara värdefulla mål för olika läkemedel. Wnt-5a är ett av 19 kända Wnt-proteiner vilka bl a kan binda till just Frizzled-receptorer, och det pågår numera allmänt väldigt mycket forskning kring Wnt-signalering som kan ha väldigt många funktioner i kroppen inom bl a cancer. 7TMRs kallas också G-proteinkopplade receptorer och är transmembranproteiner som binder till molekyler utanför cellen vilket ger upphov till signaler för intracellulära reaktioner. 2012 fick Robert J. Lefkowitz och Brian K. Kobilka Nobelpriset för deras forskning om G-proteinkopplade receptorer. Receptorklassen Frizzled är enligt denna review
http://pharmrev.aspetjournals.org/content/62/4/632.full#T1 t o m den mest konserverade receptortypen av alla G-kopplade receptorer i djurriket, från ormar, flugor, fiskar och till däggdjur inkl möss och människor. Sannolikheten för överförbarhet av antimetastaseringseffekten av Foxy-5 i möss in vivo till bröstcancerpatienter ökar därför även av detta skäl, allt annat lika.

Posterpresentationen från WntResearch om Fas I-studien med Foxy-5 på den i juni 2014 genomförda ASCO-kongressen (världens viktigaste cancerkongress) innehöll en sammanställning av Wnt-5a:s verkningsmekanism nedströms i bröstcancer, se även http://meetinglibrary.asco.org/content/98360
Det finns många mekanismer som kan medföra att metastaseringen i bröstcancer minskar enligt punkterna nedan. Rekonstituerad Wnt-5a-signalering på cellytan kan således initiera följande händelser som utgör verkningsmekanismer mot metastasering :

1. Aktivering av proteiner som leder till vidhäftning cell-cell (adhesion). http://jcs.biologists.org/content/114/11/2043.long
http://www.jbc.org/content/284/16/10968.full.pdf+html
2. Aktivering av proteiner som leder till vidhäftning cell-extracellulär vävnad  http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.10752/pdf
3. Fosforylering av DARPP-32 som leder till minskad bildning av små utskott, s k filopodia, på cellmembranen och till ökad CREB-aktivitet (cAMP-regulatory element-binding protein). Wnt-5a minskade in vitro migrering i mänskliga cellinjen MCF-7 via denna mekanism. http://www.jbc.org/content/284/40/27533
4. Motverkande av NFAT-aktivitet som leder till minskad rörelse  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592795/
5. Reduktion av ERK ½ - signalering som leder till minskad rörelse  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1574789113000665
6. Ytterligare en antimetastaserande mekanism kan finnas vid bröstcancer av Wnt-5a enligt Tommy Anderssons m fls nya studie enligt abstractet "Wnt-5a regulates EMT in Human Mammary Epithelial Cells (HB2)". Man visade att Wnt-5a motverkar och förlorat Wnt-5a främjar epitelial-mesenkymal transition (EMT), dvs när mänskliga bröstepitelceller förlorar sin polaritet i epitelet och sin celladhesion och därmed frigörs och kan migrera och invadera. 
http://events.embo.org/14-signalling-cancer/Abstractbook_EMBO_Cavtat-2.pdf

Högt Wnt-5a-uttryck resulterar både i att vidhäftning av bröstcancerceller ökar och att rörelsen (migreringen) och invaderingen minskar, och detta dessutom via flera olika nedströms reaktioner vilket kan tolkas som en huvudförklaring till att den resulterande antimetastaseringseffekten (60-90 %) i bröstcancermodellen in vivo med Foxy-5 var så stor. Eventuella mekanismer pga Wnt-5a-signalering i den komplexa kaskaden av medströms reaktioner som istället skulle kunna öka metastaseringen är uppenbarligen underordnade antimetastaseringseffekterna in vivo. Wnt-5a-signalering som är ämnad att initieras av Foxy-5 kan därför ha goda förutsättningar att bli en relativt bred och därmed svåröverträffad antimetastaserings-specialiserad behandlingsmetod insatt tidigt efter diagnos inom t ex bröstcancer vilken kan utgöra ett komplement och kombineras med traditionell tumörtillväxthämmande medicinering.

I 6 st vetenskapliga artiklar av Tommy Andersson m fl och externa forskargrupper från 2002, 2005 och 2013 publicerades kliniska fynd vilka visar att bröstcancerpatienter har en sämre sjukdomsprognos om de har lågt eller inget Wnt-5a-uttryck i primärtumören :

Enligt en studie från 2002 av Tommy Andersson m fl på 83 svenska patienter med invasiv duktal bröstcancer vilken är den vanligaste formen och där primärtumören hade opererats bort drabbades 44 % av återfall i bröstcancer inom 5 år om de hade lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören, medan endast 11 % fick återfall om de hade högt uttryck av Wnt-5a. Wnt-5a visades vara en oberoende variabel som signifikant ökade den återfallsfria överlevnaden även rensat för kända faktorer som påverkar densamma. I överlevnadsfiguren i studien jämförs de två lägsta grupperna (-) och (+) med de två högsta grupperna (++) och (+++) m a p Wnt-5a-uttrycket, dvs 0-30 % och 30-100 %. Man kan spekulera i att skillnaden i överlevnad för stora grupper kan bli ännu större om istället grupperna (-) och (+++) jämförs dvs 0 och 75-100 %. Eftersom överlevnaden i metastaserande bröstcancer är endast omkring 2-3 år i snitt är det logiskt att Wnt-5a, som i in vitro- och in vivo-studier enligt ovan har en antimetastaserande effekt, korrelerar med en gynnsam överlevnadseffekt på bröstcancerpatienter.
http://cancerres.aacrjournals.org/content/62/2/409.full

Enligt en studie från 2005 också av Tommy Andersson m fl på 94 svenska patienter med invasiv i de flesta fall duktal bröstcancer, visades bl a att gruppen med högt uttryck av Wnt-5a hade över 20 %-enheter, av ursprungligt antal räknat, fler överlevande efter 5 år än gruppen med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var statistiskt signifikant och Wnt-5a även i detta fall en oberoende prognosvariabel för överlevnad rensat för kända faktorer som påverkar densamma.
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/11/2/520.full.pdf+html

En extern studie från 2005 visade bl a att 120 ER-negativa bröstcancerpatienter har en signifikant ökad överlevnad om de har högt Wnt-5a på mRNA-nivå i primärtumören jämfört med de som har lågt eller inget uttryck. Eftersom studien inte är gjord på Wnt-5a-uttrycket är resultatet inte lika säkert och kan kanske förklara att lågt Wnt-5a mRNA endast gav en trend mot försämrad sjukdomsutveckling.
http://ar.iiarjournals.org/content/25/2A/731.full.pdf+html

Studien http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0070890 av Tommy Andersson m fl publicerad i aug 2013 omfattade undergruppen kvinnliga premenopaus-bröstcancerpatienter där man bl a visade att för den majoritet med östrogen receptor-positiva tumörer är Wnt-5a en god prognosindikator på sjukdomens svårighet och t o m bättre än nuvarande prognosinstrument och skulle därför kunna bli ett nytt diagnosverktyg i det fallet, förutom en utgångspunkt för Foxy-5 som ett potentiellt effektivt antimetastaserinsläkemedel och då enligt studien oberoende av östrogen receptor-status eftersom in vitro motverkade Foxy-5 invaderingsförmågan hos både ER-positiva och ER-negativa mänskliga bröstcancerceller av typen MDA-MB-231. För en patientgrupp på 391 premenopaus-bröstcancerpatienter var den återfallsfria överlevnaden oberoende av ER-status efter 5 år omkring 70 % av de med högt uttryck av Wnt-5a mot omkring 60 % av de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a vilket innebar en statistiskt signifikant skillnad. För en grupp enbart ER-positiva var motsvarande tal omkring 80 % och 60 %.


En kinesisk avhandling från 2013 innehåller studieresultat som bekräftar att de med ett högt uttryck av Wnt-5a i en grupp på 218 kinesiska bröstcancerpatienter har en ökad överlevnad.

En extern studie från 2013 på tunisiska patienter visade också att högt uttryck av Wnt-5a är gynnsamt vid bröstcancer.http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13277-013-0694-2

Denna externa studie från 2014 innebär bl a att Wnt-5a kan ha ännu en möjlig tumörsuppressiv roll i bröstcancer, nämligen tumörtillväxthämmande.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933565/ 
Proteinet PIAS1 förekommer i den vanliga invasiv duktal bröstcancer. PIAS1 slår ut Wnt-5a-uttrycket och ökar tumörtillväxten. In vivo-försök med möss med en human bröstcancercellinje MDA-MB231 visade att tumörvolymen ökade mycket snabbare bara i det fallet när Wnt-5a-uttrycket aktivt slogs ut med en specifik RNA-baserad metod jämfört med bevarat Wnt-5a-uttryck, vilket kan tyda på ett orsakssamband. Se figur 4e: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933565/figure/pone-0089464-g004/

I en annan studie från 2014 http://europepmc.org/articles/PMC4234660 visade in vivo-resultat att andelen möss med bröstcancertumörer av typen MMTV-Wnt1 minskade kraftigt, från 60 % till 22 % om mössen var modifierade att uttrycka Wnt-5a. " These results indicate that Wnt5a is sufficient to suppress tumors induced by Wnt1"

Denna studie från 2015 http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/03/12/0008-5472.CAN-14-2761.full.pdf+html visar att Wnt-5a kan ha en anticancereffekt genom att motverka bröstcancer-stamcellers tillväxt genom att interagera med RYK-receptorn. Foxy-5 skulle kunna ge upphov till en liknande (indirekt) gynnsam effekt via en möjlig autoregleringseffekt som ökar uttrycket av själva Wnt-5a-protein-uttrycket i bröstcancerpatienters tumörvävnad. Mest sannolikt är den eventuella effekten för överlevnaden klart underordnad en förväntad antimetastaseringseffekt av Foxy-5 genom dess bindning till Frizzled-5 men ändå gynnsam.

En doktorsavhandling från 2007 behandlar bl a Wnt-5a, Foxy-5 och deras roll i bröstcancer.

Flera olika vetenskapliga studier visar att Wnt-5a-signalering kan verka antimetastaserande även i kolon- och prostatacancer :

I denna studie av Tommy Anderssons m fl från 2005 som omfattade 55 patienter http://cancerres.aacrjournals.org/content/65/20/9142.fulltestade man även på mänskliga celler (in vitro) genom att tillsätta Wnt-5a till koloncancerceller av typen SW480 som naturligt har lågt uttryck av Wnt-5a som då motverkade cancercellernas migrering och därmed deras metastasering. Däremot hade tillsatt Wnt-5a ingen effekt på migreringen på cancercelltypen Caco2 som naturligt redan har ett högt uttryck av Wnt-5a. Studien visade också att patientgruppen med högt uttryck av Wnt-5a levde över 4 år längre än de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var statistiskt signifikant, även efter korrektion av diverse andra tumörspecifika överlevnadsfaktorer som skiljde mellan de relativt små patientgrupperna.
En extern studie från 2008 http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/1/55.full.pdf+htmlvisade bl a att Wnt-5a verkar tumörhämmande i koloncancer genom att motverka betacatenin-signalering.

För koloncancer har en extern studie från 2014 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.24566/abstractbekräftat Tommy Andersson m fls resultat från 2005. I en grupp på 217 patienter hade de med högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören i genomsnitt en signifikant ökad livslängd, i detta fall 1 år och 8 månader, jämfört de med lågt uttryck. För undergruppen där metastaser inte hade uppkommit ännu ökade överlevnaden med 2.5 år för de som hade högt uttryck av Wnt-5a, vilket indikerar precis som man kan förvänta sig att Foxy-5 bör sättas in så tidigt som möjligt efter diagnos och bestämning av Wnt-5a-uttrycket i primärtumören. Wnt-5a gav dessutom upphov till en antimetastaseringseffekt både in vitro och in vivo i en koloncancermodell i möss. In vitro visades att Wnt-5a i koloncancer motverkade mänskliga cancercellers (HTC116) migrering och invadering men även proliferation dvs celltillväxt och celldelning och ökade deras apoptos, och in vivo att tumörtillväxt hämmades för samma mänskliga cancercelltyp. I koloncancer kan således anticancereffekten av Wnt-5a vara bred liksom den eventuellt kan vara i bröstcancer. Den totala anticancereffektens storlek i koloncancer är sannolikt därför mycket god av Wnt-5a, med en förväntat stor gynnsam effekt på överlevnaden vilket är ett mycket viktigt effektmått, och bevis på en stark total anticancereffekt om den beror på det höga Wnt-5a-uttrycket i primärtumören vilket de prekliniska resultaten indikerar. Forskarna kommenterade även en annan extern studie som tycktes komma med motsatta resultat, men det berodde sannolikt på att den studien inte gällde Wnt-5a-uttrycket på proteinnivå utan på mRNA-nivå vilket kan vara mindre tillförlitligt eftersom en hög mRNA-nivå inte behöver leda till ett högt Wnt-5a-uttryck på proteinnivå.

Ett abstract till en avhandling från 2014 https://www.ideals.illinois.edu/handle/2142/50436 med huvudsyfte att utröna antimetastatiska mekanismer av ett ämne i soya kommer man även fram till att Wnt-5a är gynnsamt för koloncancer med bl a exempel från cellinjen SW620 som är starkt metastaserande samtidigt som Wnt-5a-uttrycket där är dramatiskt mycket nedreglerat. Foxy-5 har därmed bekräftad potential i koloncancer genom att återställa Wnt-5a-signalering i starkt metastaserande koloncancer.
"These results suggested the importance of Wnt5a in colon cancer metastasis and also indicated that the silencing of Wnt5a in the highly invasive human colon cancer cell line might result from transcriptional regulation of the gene by histone modifications."

I en studie från 2014 av Tommy Andersson m fl "Wnt-5a and its mimicking peptide agonist Foxy5 positively regulate the expression of 15-Hydroxyprostaglandin dehydrogenase in colon cancer cells"http://events.embo.org/14-signalling-cancer/Abstractbook_EMBO_Cavtat-2.pdf
lyder slutsatsen :
"Restoration of 15-PGDH expression by inducing Wnt-5a signalling promotes the differentiation of colon cancer cells and expression of these proteins increases the survival of colon cancer patients. Interestingly, 15-PGDH expression can be used as a marker for future treatment of colon cancer patients with Foxy5."
Foxy-5 och Wnt-5a ökar enzymet 15-PGDH vilket medför en nedreglering av ett prostaglandin, PGE2 som annars verkar för nybildning av blodkärl, cellöverlevnad, celldelning och cellrörelse. Således är det gynnsamt att nedreglera PGE2. Ökad celldifferentiering innebär en gynnsammare utveckling. Överlevnaden ökade i patientgrupper med hög halt Wnt-5a eller 15-PGDH och ännu mer om dessa var i kombination. Detta är den första studien som visar effekt av Foxy-5 in vitro vid koloncancer.

Ytterligare en studie, denna gång en extern på tunisiska koloncancerpatienter visade att högt uttryck av Wnt-5a är gynnsamt enligt detta abstract från 2014 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24833087

Enligt National Cancer Institute i USA http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756269 kan Foxy-5 inte bara aktivera receptorn Frizzled-5 utan även Frizzled-2 som även Wnt-5a kan göra. Därför är det teoretiskt möjligt att en bredare Wnt-5a-effekt som skulle kunna uppkomma även via Frizzled-2 också skulle kunna uppnås med Foxy-5. 

Enligt nedan länkade studie  http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/emboj.2009.322/full kan Wnt-5a motverka betacatetinberoende signalering orsakad av Wnt-3a genom att binda till just Frizzled-2. Den signaleringsvägen som även kallas den kanoniska är oftast tumörfrämjande vid de cancerindikationer som Foxy-5 är aktuell för. Frizzled-2 uttrycks bl a i kolon och prostata där Wnt-5a in vitro och in vivo har visats ha en bred anticancereffekt. Möjligen skulle även Foxy-5, som Wnt-5a har visats ha in vivo i möss enligt den externa studien ovan, kunna ha en bred anticancereffekt och även en möjlig autoregleringseffekt skulle kunna bidraga till det. För koloncancer är det relativt sannolikt eftersom Foxy-5:s, liksom Wnt-5a:s, motverkan av PGE2 via dess nedbrytningsenzym 15-PGDH kan väntas ge en bred anticancereffekt. Huruvida det har ett faktiskt samband med Frizzled-2 i detta fall är dock inte känt.

För indikationen prostatacancer där Tommy Andersson m fl:s studie från 2011 studien omfattade 503 patienter i Malmöhttp://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0026539och gjordes efter det att Foxy-5 hade tagits fram. 84 % av patienterna klassades ha låggradig prostatacancer. Den återfallsfria överlevnaden var i hela gruppen omkring 80 % efter fem år om de hade högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören mot omkring 60 % av patienterna med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var starkt signifikant. Det visades även in vitro att både Wnt-5a och Foxy-5 var för sig minskade vissa mänskliga prostatacancercellers (22Rv1 och DU145) invaderande förmåga vilket minskar sannolikheten för att metastaser ska uppkomma.

För prostatacancer gjordes även en egen uppföljande studie 2012 i Stockholm. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3544436/ I detta fall konstaterades en signifikant gynnsam ökad återfallsfri överlevnad hos gruppen av 198 patienter med låggradig prostatacancer om de hade högt uttryck av Wnt-5a jämfört med de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Knappt 90 % av dessa patienter med högt uttryck av Wnt-5a mot knappt 80 % hade en återfallsfri överlevnad efter 5 år.

I maj 2014 presenterades ett abstract http://www.bone-abstracts.org/ba/0003/ba0003OC5.4.htm till en extern studie inom prostatacancer med imponerande starka effektresultat in vivo och in vitro. Förutom en stark antimetaseringseffekt uppkom även en tumörväxthämmande effekt vid högt uttryck av Wnt-5a :
"In vitro, WNT5A overexpression reduced proliferation by 39% in PC3 cells and simultaneously induced apoptosis twofold (as determined by caspase 3/7 activation, annexin V/PI-positive cells, PARP cleavage, and DNA fragmentation). Knock-down of WNT5A yielded opposite results. Similar effects were seen in C42B and MDA-PCa-2b."
" In vivo, subcutaneous tumor growth and tumor growth within the bone microenvironment was inhibited in WNT5A-overexpressing PC3-Luc cells as compared to PC3-Luc cells (−90% and −85%, P<0.05). Moreover, while 80% of the mice receiving PC3-Luc cells developed bone metastasis and bone lesions, overexpression of WNT5A abolished this process."
Totalt ingick 397 st huvudsakligen högriskpatienter för prostatacancer av vilka de med högt uttryck av Wnt-5a hade signifikant längre överlevnad. In vitro testades cancerceller från 3 olika mänskliga prostatacancercellinjer (PC3, C42B, MDA-PCa-2b) och Wnt-5a orsakade i samtliga fall kraftigt minskad proliferation och kraftigt ökad apoptos. I in vivo-försöket injicerades (PC-3) cancerceller i möss där de med högt uttryck av Wnt-5a resulterade i en drastisk reduktion av tumörtillväxten med 85-90 % och "avskaffade" metastaseringen i skelettet. Således har man påvisat en bred anticancereffekt av Wnt-5a även i fallet prostatacancer hos möss in vivo och in vitro. I den vetenskapliga artikeln publicerad i sept 2014 tolkas att Wnt-5a:s effekt i prostatacancer förmedlas och t o m kanske förstärks av Frizzled-5-receptorn, dvs just Foxy-5s huvudreceptor :
"Additionally, WNT5A expression was highly correlated with the expression of its cognate receptor FZD5, suggesting that FZD5 could mediate, or even amplify, WNT5A-induced effects in prostate cancer."

Det tyder på att Foxy-5 bör kunna få en bred och stark gynnsam anticancereffekt i prostatacancer via Frizzled-5.

Enligt WntResearchs bolagspresentation 26 mars har Tommy Anderssons forskargrupp sänt i ett manuskript på en vivo-studie med Foxy-5 i prostatacancer som bekräftar en mycket gynnsam antimetastaseringseffekt i paritet med i bröstcancer.

Dessa olika fynd in vitro och in vivo och patientumördata över Wnt-5a-uttryck sammantagna visar att Foxy-5 som ska efterlikna Wnt-5a-signalering kan ha goda möjligheter att verka antimetastaserande även för stora grupper av patienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören vid indikationerna kolon- och prostatacancer och med helt eller delvis samma grundläggande verkningsmekanismer som vid bröstcancer dvs genom att motverka tumörcellers migrering och/eller invadering av andra vävnader, men eventuellt även med en tumörväxthämmande effekt av Foxy-5 om denna effekt inte bara gäller Wnt-5a vilket skulle kunna vara fallet om effekten av Wnt-5a genereras via en bindning till en receptor som Foxy-5 inte kan binda till och om ingen autoregleringseffekt uppkommer så att Wnt-5a-uttrycket ökar av Foxy-5:s bindning till Frizzled-5.

Beroende på sammanhanget som t ex mikromiljön och ursprungscelltypen skiljer sig de av Wnt-5a-signalering nedströms inducerade biokemiska reaktionerna mer eller mindre i olika typer av cancer (se även avsnitten om Box-5-projektet) och cellinjer. Anticancereffekten av Foxy-5 och dess exakta komponenter nedströms kan därför bl a i linje med fynden ovan väntas variera en del hos bröst-, kolon- och prostatacancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören, och sannolikt även variera på individnivå inom varje indikation.

Alla dessa tre grupper cancerpatienters överlevnad kan vid gynnsamt utfall väntas signifikant förlängas av en tidigt insatt medicinering med Foxy-5 eftersom antimetastaseringseffekten är särskilt viktig. I fallen bröstcancer och prostatacancer bedömer vi framgångschansen som allra störst eftersom det där hittills finns de mest kompletta forskningsresultaten in vitro- och in vivo med Foxy-5 med en mycket stark påvisad antimetastaseringseffekt in vivo och det dessutom finns 6 olika studier på över 900 bröstcancerpatienter och 3 olika på ca 1100 prostatacancer patienter vilka visar att högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören är associerat med en bättre sjukdomsprognos. I fallet prostatacancer är det enligt en studie främst patienter med låggradig prostatacancer som kan antas ha nytta av Foxy-5 om de har lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören.

Det är sammanlagt ett 30-tal vetenskapliga artiklar eller abstract länkade ovan, dessutom ofta med flera olika delresultat in vitro på mus- och patientcancerceller, in vivo på möss och/eller Wnt-5a-uttryck-data på över 2200 cancerpatienter, vilka har genomförts under en 12-årsperiod, som tillsammans kraftfullt direkt stödjer och mekanistiskt förklarar Wnt-5a:s gynnsamma effekt inkl på överlevnaden vid bröst-, kolon- och prostatacancer. Att det finns så mycket patienttumördata för det kroppsegna proteinet Wnt-5a och i flera fall den associerade överlevnaden är naturligtvis enormt fördelaktigt.

Foxy-5 har potential inom ytterligare 7 st cancerindikationer

En extern studie
http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2011/09/16/0008-5472.CAN-11-1341.full.pdf 
från 2011 av amerikanska Wistar Institute visade att äggstockscancerpatienter med lågt eller uttryck av Wnt-5a har sämre sjukdomsprognos med endast drygt 40 % överlevande efter 5 år jämfört med drygt 70 % överlevande efter 5 år i gruppen med högt uttryck av Wnt-5a. I samma studie visades att Wnt-5a gav positiv effekt på sjukdomen i djurförsök med möss och även in vitro med mänskliga cancercellkulturer vilket stärker potentialen för Foxy-5 inom äggstockscancer. Verkningsmekanismen är att Wnt-5a inhiberar cellproliferation dvs motverkar celltillväxt och celldelning och detta sker genom att ökad cellmognad stimuleras. Detta sätt att motverka cancercellers tillväxt och delning kan enligt författarna vara en från biverkningssynpunkt attraktivare metod än cellgifter. I studiens artikel nämns även att det vore intressant om Foxy-5 testades mot äggstockscancer, vilket Wistars forskare själva håller på att göra in vitro och in vivo enligt denna länk.
http://www.wistar.org/lab/rugang-zhang-phd/page/epigenetics-cellular-senescence-and-tumor-suppression
Vid lyckat utfall skulle detta underlätta för att Foxy-5 testas mot äggstockscancer i Fas II.
En kinesisk avhandling från 2014 innehåller en studie som stödjer Wistars fynd om nyttan av att ha ett högt uttryck av Wnt-5a vid äggstockscancer
http://www.globethesis.com/?t=2234330398969913
Marknaden för äggstockscancer väntas växa från omkring 5 till 15 miljarder kr 2020 främst beroende på nya läkemedel. Antalet nya fall av äggstockscancer uppgår till ca 240 000 om året i världen.
Sköldkörtelcancer som drabbade omkring 300 000 patienter i världen om 2012 är ännu en möjlig tillämpning för Foxy-5 att döma av denna studie.  http://www.nature.com/onc/journal/v24/n13/full/1208370a.html 
I in vitro-försök med en mänsklig cellinje minskade Wnt-5a cancercellers invadering med 58 % och även deras migrering motverkades och även vid denna indikation observerades minskad cellproliferation.
Levercancer som drabbade omkring 780 00 patienter i världen 2012 och prognostiseras bli världens vanligaste cancerindikation 2020 är en möjlig tillämpning för Foxy-5 enligt dessa studier från 2008, 2010 och 2014. I den första studien nedan visades att Wnt-5a är gynnsamt vid levercancer. I den andra studien från en kinesisk avhandling visas bl a att mRNA och Wnt-5a-proteinet inte behöver korrelera. I den tredje studien visades att Wnt-5a moverkade migrering och proliferation in vitro med mänskliga cellinjen Huh7och minskade tumörvolymen i in vivo i möss.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18294932http://www.globethesis.com/?t=1114360302983777http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3971301/
Matstrupscancer som drabbar omkring 460 000 patienter i världen 2012 är också en möjlig tillämpning för Foxy-5 enligt denna externa studie http://www.landesbioscience.com/journals/cbt/14LiCBT10-6.pdf
Njurcancer som drabbade omkring 338 000 patienter i världen 2012 är en indikation där Foxy-5 genom att efterlikna Wnt-5a-signalering har potential enligt denna studie från 2010. http://www.tumorionline.it/articoli.php?archivio=yes&vol_id=488&id=5783 
Denna studie från 2001 visar att beta-catenin är uppreglerat just i njurcancer  http://www.ecmj.org.cn/ch/reader/view_abstract.aspx?file_no=20012152&flag=1 
och eftersom Wnt-5a-signaleringens anticancereffekt åtminstone i någon eller några cancerindikationer verkar genom att motverka beta-catenin kan det vara en potentiell mekanism som helt eller delvis förklarar hur Wnt-5a har effekt i njurcancer. 
Denna studie från 2008 behandlar bl a Wnt-5a:s betydelse Wilms tumör (WT) som är en njurcancerform kan drabba små barn.
http://www.academia.edu/4500429/WNT5A_Is_Regulated_by_PAX2_and_May_Be_Involved_in_Blastemal_Predominant_Wilms_Tumorigenesis
Ett litet citat ur artikeln om andras fynd " WNT5A was also shown to antagonize canonical Wnt/ β-catenin signaling pathway [48] and regulate cell proliferation [49]. Det var just mekanismen att motverka betacatenin som den föregående länkade studien gav uppslag om, och i denna barncancerstudie kommer man bl a fram till att Wnt-5a genom att motverka betacatenin eventuellt skulle kunna motverka njurcancer hos barn. "A correlation of decreased WNT5A expression with predominant blastemal histology tumors suggests a possible inhibitory rolein WT pathogenesis "
Blodcellsutvecklingsrelaterade cancersjukdomar är ytterligare en möjlig tillämpning för Foxy-5 enligt t ex denna studie i en nedladdningsbar pdf-fil. Det gäller t ex akut lymfoblastisk leukemi som svarar för omkring 20 % av all barncancer, och denna externa studie  http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804907007940visar att ett på gennivå tystat Wnt-5a-uttryck hos nästan hälften av patienterna medförde en betydande minskad överlevnadchans efter 14 år till 31 % jämfört med 53 % för övriga patienter som inte hade Wnt-5a-uttrycket nedtystat. Andra typer av leukemi kan också vara aktuella för Foxy-5 enligt detta abstract  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21165581?dopt=Abstract 
Vid kronisk myeloisk leukemi kan Wnt-5a förstärka effekten av ett läkemedel enligt detta abstract http://www.lrjournal.com/article/S0145-2126(13)00240-3/abstract . Även vid SCID-leukemi är Wnt-5a gynnsamt och det visas in vivo i en kinesisk avhandling från 2013 
http://www.globethesis.com/?t=1114330374978321
Enligt denna studie från 2014http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063647/ motverkar Wnt-5a proliferation i leukemiceller av typen HL60.
Neuroblastom är en typ av barncancer i nervsystemet där Foxy-5 kan ha potential enligt dessa två studier från 2005. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15592517
http://www.cancerletters.info/article/S0304-3835(05)00342-3/abstract

Värdet av Foxy-5-projektet efter en exit redan efter Fas I, Fas Ib eller Fas II ökar, allt annat lika, om potentialen även inom äggstockscancer, sköldkörtelcancer, levercancer, matstrupscancer, njurcancer, blodcellsutvecklingsrelaterad cancer och neuroblastom inkluderas, där de 5 första indikationerna drabbar omkring 2.1 miljoner nya patienter årligen i världen.
Eftersom metastaseringen f n är associerad med omkring 90 % av dödsfallen i cancer har Foxy-5 en enormt stor marknadspotential som är av uppenbar blockbusterkaraktär. 
Foxy-5 som enskilt läkemedel botar inte cancern men har en visad stor potential att signifikant förbättra sjukdomsprognosen förbättra livskvaliteten och förlänga livet med upp till flera år för mycket stora grupper av nya cancerpatienter som drabbas varje år. Vidare kan man sannolikt förvänta sig att Foxy-5:s gynnsamma effekt även inom den hälft patienter med lågt eller inget Wnt-5a-uttryck i primärtumören kommer vara variera något och inte bara mellan de olika 10 cancerindikationerna ovan utan kanske även mellan olika subgrupper av cancercellinjer där.

Foxy-5 kan ha potential som förebyggande av hjärtinfarkt och neuroprotektion vid Alzheimers sjukdom

Denna nya prekliniska studie är av intresse för aktieägarna i WntResearch, i form av en möjlig riskspridning i en ny stor indikation. Wnt-5a-signalering kan tydligen minska risken för hjärtinfarkt till följd av åderförfettning via en mekanism utforskad i denna nya prekliniska studie :
http://atvb.ahajournals.org/content/early/2014/09/11/ATVBAHA.114.303922.abstract
Kanske även Foxy-5 som efterliknar Wnt-5a-signalering skulle kunna ha en potential bland miljontals patienter med återförfattning och därför bli intressant för en licenstagare för denna indikation med potentiell möjlighet att minska risken för hjärtinfarkt. WntResearch skulle således kunna få ett helt nytt och canceroberoende projekt som riskspridning.
VD kommenterade denna forskningsnyhet i ett svarsmail i oktober 2014 : "Jeg arbejder på at få rum på vores homepage til denne slags vigtige nyheder"
Fyra stycken prekliniska studier från 2012 och 2014 alla med Foxy-5 varav två försök in vivo visar att det har neuroprotektiv verkan vid Alzheimers sjukdom :  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22261402http://www.jneurosci.org/content/34/6/2191.fullhttp://fens2014.meetingxpert.net/FENS_427/poster_100863/program.aspxhttp://www.devbio.biology.gatech.edu/?page_id=11563

Pågående klinisk Fas I-studie och därefter Fas Ib-studie med Foxy-5 inom bröst-, kolon- och prostatacancer

Den pågående doseskalerande Fas I-studien 
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02020291?term=metastasis+breast+cancer+antimetastatic&recr=Recruiting&rank=1 
påminner lite om en Fas I/IIa-studie eftersom Foxy-5 ges till 27 patienter (7 dosnivåer med 3 patienter och den högsta med 6 patienter) och även avser mäta viss effekt. Studien omfattar i de avslutande 3 dosnivåerna 12 patienter med metastatisk bröst-, kolon- och prostatacancer med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören och görs med syfte att, förutom hitta en lämplig dosnivå till Fas II, först och främst att studera säkerhet och toxicitet (giftighet) och farmakokinetik (läkemedlets omsättning i kroppen) och i andra hand farmakodynamik (läkemedlets effekt) i människa och därmed även eventuellt få indikationer på antimetastaseringseffekt av Foxy-5 genom att bl a mäta halten cirkulerande tumörceller i blodet CTCs (Circulating Tumor Cells) före och efter medicineringen som pågår i 4 veckor. Antalet sådana celler är ofta omkring 0-300 st per 7.5 ml blod hos dessa patienter. De utvalda patienterna i Fas I-studiens avslutande dosnivåer kan antas i medeltal ha klart fler CTCs i blodet än genomsnittet eftersom de har ett för sjukdomsprognosen sämre utgångsläge med ett lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. 5 CTCs per 7.5 ml blod anses vara ett praktiskt gränsvärde vid bröst- och prostatacancer och 3 CTCs per 7.5 ml blod vid koloncancer. Enstaka CTC kan sedan lämna blodbanan och ge upphov till en metastas. 

I studien används även biomarkören 15-PGDH som har relevans för tumörutvecklingen i bröst-, kolon- och prostatacancer. 

Vidare mäts Wnt-5a på både mRNA-nivå och proteinnivå i tumörbiopsier innan behandlingen och efter de tre första doserna av Foxy-5. Även Wnt-5a-signaleringen ska studeras. Detta kan bl a ge en indikation på om Foxy-5:s bindning till Frizzled-5 ger upphov till en autoregleringseffekt så att närliggande celler stimuleras att öka sin Wnt-5a-signalering genom att öka Wnt-5a-uttrycket. Det skulle medföra en ökad sannolikhet att Foxy-5-medicinering följs av Wnt-5a:s relativt breda anticancereffekt. 

Dessutom är biomarkören NGAL ett relevant mått speciellt i bröstcancer.

Patienterna undersöks dessutom med datortomografi var 8:e vecka vilket bör kunna ge de första intressanta direkta indikationerna på Foxy-5:s antimetastaseringseffekt, och även om Foxy-5 har en tumörtillväxthämmande effekt som Wnt-5a har enligt vissa prekliniska studier.
Sammantaget mäts indikationer på effekt på flera sätt i Fas I-studien vilka tillsammans bildar ett underlag för att bedöma preliminära tecken på direkt och indirekt antimetastaseringseffekt och på en eventuell bredare anticancereffekt av Foxy-5.

Det är logiskt att en sänkning av CTC-halten minskar risken för att en metastas bildas. En extern studie från 2005 http://clincancerres.aacrjournals.org/content/11/10/3678.full styrker det och den visade bl a att man hittade tumörceller i blodet hos dubbelt så många patienter (88 %) med sämre utveckling av metastatisk bröstcancer under studiens gång jämfört med hos de (44 %)med en bättre utveckling. 
Det finns en review från 2011 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3107794/ som redogör för många liknande fynd som visar att halten cirkulerande tumörceller är en stark och pålitlig indikator på sjukdomsprognosen. En review från 2013 http://www.hindawi.com/journals/jo/2013/702732/ behandlar också detta utförligt, liksom en uppföljarstudie från 2015  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25700777 
För koloncancer gäller också att halten tumörceller ger en indikation på sjukdomens prognos enligt en review från 2010http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20143276 
För prostatacancer är halten cirkulerande tumörceller före och efter behandling en indikator på sjukdomsprognosen dessutom utan tröskelvärden enligt en review från 2011 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21680546 
Ytterligare en review från 2010  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2793426/ kom till samma slutsats för alla de tre indikationerna bröst-, kolon- och prostatacancer och att en sänkning av halten CTCs i blodet medför en förbättrad sjukdomsprognos.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2793426/figure/fig4/
En studie, från 2012, behandlar tolkningen av CTC-haltmätningar.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3542841/ 
En studie från 2014 visar bl a på variationer i CTC-halt under tumörprogression 
http://www.mdpi.com/2072-6694/6/1/128/htm

I slutet på februari 2015 hade Fas I-studien kommit långt in i dosnivå 7 som, liksom dosnivå 6, enligt bolaget kan förväntas vara nära optimal med utgångspunkt från effektstudien i möss. Den högsta planerade dosnivån är nr 8 med 1.3 mg/kg, dvs lägre än den koncentration 2.0 mg/kg som befanns vara optimal i effektstudien på möss i en bröstcancermodell och vilken resulterade i en antimetastaseringseffekt på hela 60-90 %. I Fas I-studien ges Foxy-5 intravenöst medan mössen fick läkemedelskandidaten intraperitonellt (i bukhålan) vilket beräknas ha medfört att endast 50-80 % når blodbanan och bl a därför är dosen per viktenhet i människa mycket lägre.

Ett PM 26 februari 2015 meddelade att WntResearch ska genomföra en Fas Ib-studie också direkt efter Fas I-studiens avslutning. https://www.aktietorget.se/NewsItem.aspx?ID=72688 
Fas Ib-studien görs för att optimera förutsättningarna för Fas II, inte för att möjliggöra Fas II. För optimering hade dock sannolikt enbart patienter med koloncancer behövts men man fortsätter rekrytera bröst-, kolon- och prostatacancerpatienter. 
VD har kommunicerat i mailsvar att även proof of concept på cancerpatienter är ett mål. Det är ett offensivt mål eftersom det fordrar signifikanta effektdata av Foxy-5 på antimetastasering i praktiken indirekta sådana genom biomarkörer, och målet vore sannolikt orealistiskt om inte gynnsamma, om än inte statistiskt signifikanta, effektdata redan hade erhållits dittills från Fas I-studiens dosnivåer 6-7. Eftersom patienterna har en långt utvecklad metastaserande cancer är målet t o m mycket offensivt eftersom Foxy-5 är främst avsedd att sätta in tidigt efter diagnos för att om möjligt förebygga metastaseringen.

VD hoppas dessutom att det räcker med få patienter i Fas Ib-studien för att uppnå det man vill. Han ska i mailsvar enligt trovärdig uppgift på aktieforum i detta sammanhang 28 februari t o m ha skrivit :

" Der er for mig ikke nogle hindringer i syne så vi skal bare gøre det rigtigt så er jeg overbevist om at vi når vores mål"

Denna tidigareläggning att försöka nå signifikanta indirekta effektdata via biomarkörer redan innan Fas II-studien kan därutöver tolkas som att bolaget har en eller flera intresserade potentiella partners eller uppköpare på gång och därför vill få fram effektdata på ännu fler patienter i alla de tre cancerindikationerna så snabbt som möjligt för att kunna uppnå proof of concept och på så sätt kunna genomföra en tidig exit vilket sannolikt vore idealiskt för de flesta av intressenterna inkl cancerpatienter eftersom ett Big Pharma-företag snabbare skulle kunna ta Foxy-5 och Box-5 till marknaden med fler kostsamma kliniska studier inom olika cancerindikationer i Fas II och III eventuellt rationaliserade till Fas II/III-studier för att ytterligare förkorta tiden till marknad och förlänga patenttiden i praktiken.

När PM:et kom var det högst 5 patienter i Fas I-studien som kunde ha intressanta CTC-resultat etc från dosnivå 6-7, men med en snabbt följande Fas Ib-studie så kan den sammanlagda effektdatan likna en mycket liten öppen Fas II-studie som kan bilda en bra grund för vartåt det lutar med antimetastaseringseffekt av Foxy-5 redan i år i de tre indikationerna bröst-, kolon- och prostatacancer. Ingen toxicitet hade uppkommit så långt in i Fas I-studien vilket öppnar för ytterligare någon eller några dosökningar i Fas Ib-studien för att nå en nivå där dos-effekt-kurvan planar ut. Inga negativa data över huvud taget har framkommit i Fas I-studien enligt VD. Bolaget har dock redan tidigare beslutat att effektdata inte kommer offentliggöras förrän efter avslutad studie. Däremot måste negativa nyheter meddelas omgående vilka hittills dessbättre har uteblivit.

Om det inte hade funnits några tendenser till effekt i dosnivå 6-7 i Fas I-studien hade det naturliga vara att vänta in resultaten från de minst 7 återstående patienterna i dosnivå 7-8. Det hade även varit orealistiskt att ha den offensiva målsättningen om proof of concept med biomarkörer redan i en liten Fas Ib-studie som normalt sett först kan visas i Fas II om än då avseende överlevnad.

PhD A-C Engwall :

"Att man skulle göra fördjupade studier på patienter utan någon som helst positiv indikation vore oetiskt och slöseri med både tid och pengar. Jag har svårt att tro att vare sig Tommy Andersson eller Nils Brünner skulle riskera sitt vetenskapliga anséende genom ett sådant drag. För de flesta forskare är deras forskningsrenommé viktigare än allt annat och fuskare eller de som bedriver oetiska studier har mycket dåligt rykte ibland kollegor vilket påverkar möjligheter till samarbeten och finansiering för all framtid. Dessa båda herrar har ju redan uppnått positioner i den akademiska världen vilket betyder mycket mer än att kortsiktigt få projektet och företaget att överleva. "


Att man i Fas Ib-studien även ska ta biopsier på cancerpatienternas tumörer både före och efter behandling med Foxy-5, och därmed studera ytterligare biomarkördata utöver cirkulerande tumörceller i blodet, 15-PGDH och NGAL, är knappast en process som man skulle låta patienterna i studien genomgå om inte Fas I-studien dittills redan hade skapat en god grund för slutsatsen att detta medför en klar möjlighet till proof of concept i Fas Ib-studien dvs i detta fall bevis med biomarkördata för att Foxy-5 har avsedd effekt i enlighet med verkningsmekanismen.

Även i Fas I-studien ska man enligt en uppdatering på Clinical Trials ta tumörbiopsier. Genom att mäta Wnt-5a på mRNA- och proteinnivå och även studera själva Wnt-5a-signaleringen kan ytterligare tecken på eventuell effekt ses. Det är möjligt att Foxy-5 kan ge upphov till en autoregleringseffekt som får närliggande cancerceller att generera ett ökat Wnt-5a-uttryck och ökad Wnt-5a-signalering, vilket på så sätt medför att Wnt-5a:s breda anticancereffekt i främst kolon- och prostatacancer men kanske även i bröstcancer enligt prekliniska studier även kan uppkomma som en följd av Foxy-5-tillförsel. Det skulle öka värdet av Foxy-5. 

Det vetenskapliga stödet från ett mycket stort antal egna och externa prekliniska in vitro-, in vivo- och patienttumör-Wnt-5a-data-studier att detta lyckas i bröstcancer, speciellt om Foxy-5 sätts in tidigt efter diagnos, är urstarkt och stödet är mycket bra i kolon- och prostatacancer.

Värdet av Foxy-5-projektet skulle öka kraftigt även i aktiemarknadens ögon om proof of concept lyckas visas, och således även bädda för uppköp av WntResearch. Nuvarande bolagsvärde är t o m mindre än vad det prekliniska projektet Box-5 med dess vetenskapligt grundade potential i 11 cancerindikationer ensamt motiverar fundamentalt sett.

Rekryteringen 3 mars 2015 till WntResearchs styrelse av en ekonom med erfarenhet från Big Pharma och med affärskompetens till nytta vid ett eventuellt uppköp pekar ytterligare i riktning mot exit redan i år, och det verkar bråttom eftersom han ska närvara vid styrelsemötena redan innan han blir invald i juni 2015. 
I mars 2015 deltog WntResearch på partnering-mässan Bio Europe med "extremt" god respons enligt hemsidan ""We just arrived from Bio-Europe in paris where we presented WntResearch to many small and large companies. We had an extremly good response and we are currently following up"

WntResearchs Fas I-studies utfall räknar bolaget med ska kunna offentliggöras på världens främsta cancerkongress ASCO i månadsskiftet maj-juni enligt hemsidan :

"We will publish the results of the phase 1 study as soon as they are ready. We expect that this will happen at the American Association for Clinical Oncology Annual Meeting in May/June, 2015 in Chicago and by simultaneous press releases."

PM släpps i så fall simultant för att både ASCOs och Aktietorgets informationsregler ska efterföljas. Man kan utgå ifrån att WntResearch inte åker till USA på en jättekongress för att presentera slätstrukna effekt-data. Ett litet bolag har knappast råd med att "stå i rampljuset" med ett (partiellt) misslyckande i dess första kliniska studie. Visserligen är toxicitets-aspekten det primära målet, som hittills klarats med glans, med det är Foxy-5:s antimetastaseringseffekt som har skapat dess fantastiska värdepotential och det vore en nog smärre världssensation inom cancerforskningen om WntResearch kunde visa upp starka sådana kliniska biomarkörbaserade effektdata på ASCO inför cancerexpertis och branschfolk inkl Big Pharma-representanter i uppköpartagen.

Sammanfattningsvis har sannolikheten ökat för att Fas I-studien har visat en del gynnsamma effektdata i dosnivå 6-7 och för ett uppköp av WntrResearch redan under 2015 som en följd av flera nyheter enligt ovan sedan 26 februari 2015.

Eftersom metastaser föregås av att tumörceller som ger upphov till de förra finns i blodet (eller lymfan) måste CTC-halten vara en relativt tidig indikator på metastaseringsrisken. Foxy-5 kan med stöd av de samlade forskningsresultat som har presenterats väntas motverka tumörcellers rörelse inte bara från primärtumören till blodbanan, utan även rörelsen från blodbanan till en invadering av ett nytt organ. Det är därför denna analys bedömning att antimetastaseringseffekten av Foxy-5 är större i procent räknat än en viss procentuell minskning av CTC-halten i blodet som Foxy-5 orsakar, vilket även ledningen i WntResearch har bekräftat. Det innebär omvänt att en viss CTC-haltminskning sannolikt underskattar den totala antimetastaseringseffekten vilket är viktigt att komma ihåg vid tolkningen av Fas I-studiens utfall på CTC-halten. Enligt VD i WntResearch väntas Foxy-5 även nå CTCs i blodbanan vilket dock kan medföra att utfallet blir starkt ändå.

Omsättningen av CTCs är mycket snabb enligt denna länk
http://www.cubocube.com/dashboard.php?a=378&b=490&c=1 
Det kan tillföras blodet miljontals nya CTCs på ett dygn enligt denna review 
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(06)01414-0  
Det är, allt annat lika, gynnsamt för att Foxy-5:s effekt relativt snabbt ska synas på CTC-haltens förändring. Det bedöms vara högst sannolikhet för att Foxy-5 sänker CTC-halten hos bröstcancerpatienter eftersom den prekliniska "bevisningen" är mest komplett och mycket stark effektmässigt där.

Enligt detta abstract och denna nyhetsartikel från 2014
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25171411,http://www.sciencedaily.com/releases/2014/08/140828135519.htmkan kluster av cancerceller frigöras från en modertumör vid t ex bröstcancer där proteinet plakoglobin enligt studien verkar orsaka deras uppkomst. Dessa kluster utgör ca 2-5 % av alla CTCs i blodet men svarar enligt studien för omkring hälften av de uppkomna metastaserna. Ca 1/3 av bröstcancerpatienterna hade CTC-kluster och det korrelerande med signifikant sämre överlevnad. Kanske är dessa kluster av cancerceller en mer eller mindre betydande förklaring till att inte Wnt-5a motverkar metastasering ännu mer, men fynden påverkar inte Foxy-5:s förväntade effekt i Fas I och Fas II eftersom den senare är ett resultat av de många olika egna och externa effektstudier som har relaterats ovan i denna analys och vilka såvitt känt åtminstone inte aktivt har exkluderat eventuella cancercellkluster i in vivo-studier på möss inom bröstcancer eller vid patientdata-studier på t ex bröst-, kolon- och prostatacancerpatienters tumörvävnad m a p korrelationen Wnt-5a och patienternas överlevnad. Att hämma proteinet plakoglobin med ett nytt läkemedel skulle kanske kunna bli en kompletterande metod till Foxy-5 för att motverka metastasering vid t ex bröstcancer, även om det kan väntas dröja flera år innan eventuella kliniska studier med detta syfte inleds. Vid en annan cancerindikation kronisk myeloisk leukemi där Foxy-5 har potential och som redan har behandlats i analysen och som berör en typ av vita blodkroppar kan dock enligt den studie som där hänvisades till Wnt-5a förstärka effekten av behandling med en tyrosinkinashämmare genom att motverka just det cancercellklusterassocierade proteinet plakoglobin som även benämns γ-catenin. Om den mekanismen av Wnt-5a även skulle kunna uppkomma genom Wnt-5a-signalering eller injicerat Foxy-5 vid t ex bröstcancer är mer spekulativt men det verkar inte helt omöjligt att Wnt-5a och Foxy-5 även där skulle kunna hämma plakoglobin och uppkomsten av cancercellkluster, och den mycket starka antimetastaseringseffekten i möss av Wnt-5a och Foxy-5 liksom den starka korrelationen mellan Wnt-5a-uttrycket och överlevnaden i t ex bröstcancer skulle teoretiskt sett potentiellt kunna tyda på det. Förväntningarna på utfallet av CTC-mätningarna i Fas I-studien bör med hänsyn till allt detta sammantaget inte påverkas nämnvärt av förekomst av cancercellkluster.

Om Foxy-5 signifikant minskar halten cirkulerande tumörceller i blodet hos patienterna i Fas I-och Fas I-b-studien finns en möjlighet att bolaget blir uppköpt redan efter Fas I eller Fas Ib. WntResearch slöt redan 2009 3 st CDA:s (Confidential Disclosure Agreements) med läkemedelsbolag för att gemensamt gå igenom forskningsresultat och undersöka möjligheterna till samarbete eller licensiering. Sannolikt har fler CDAs ingåtts sedan dess.

Fas I-studien med Foxy-5 blev utvald för presentation som en del av ”Trials in Progress”-postersessionen vid den prestigefulla årliga ASCO-kongressen om kliniska studier inom cancer 30 maj – 3 juni 2014 i Chicago, USA. Det blev ett tillfälle att knyta kontakter med representanter för Big Pharma och andra större läkemedelsbolag som kanske i flera fall ännu inte hade så mycket kunskap om WntResearchs mycket lovande antimetastaseringsprojekt.

I mars 2015 deltog WntResearch i partnering-mässan Bio Europe och fick en extremt bra respons :
"We just arrived from Bio-Europe in Paris where we presented WntResearch to many small and large companies. We had an extremly good response and we are currently following up."

Det är även möjligt att Foxy-5 skulle kunna ha en signifikant gynnsam effekt på patienter med metastaserande cancer vid dessa indikationer utan att det framkommer tillräckligt tydligt i Fas I-studien bl a pga dess begränsade indirekta effektmätningsmetod, studiens korta varaktighet, patienternas redan långt gångna sjukdom och det ringa antalet patienter för de tre olika indikationerna dvs 12 st på dosnivå 6-8. Foxy-5 är tänkt att sättas in tidigt efter diagnos likt i djurförsöken och därför finns en teoretisk risk att effekten i Fas I-studien där patienternas cancersjukdom har utvecklats en mycket längre tid inte ger samma typ av effekt på cancercellernas spridning. Gynnsam antimetastaseringseffekt av Foxy-5 kan i det läget eventuellt en Fas Ib-studie eller därefter en betydligt större Fas II-studie visa där Foxy-5 ges tidigt efter diagnos i koloncancer, men en sådan studie bör ändå ha tillräckligt stöd av biomarkördata i Fas I-Ib för att genomföras.

Fas II-studie inom koloncancer

Fas II-studien 2015-2016 planeras att genomföras som en nordeuropeisk multicenterstudie inom koloncancer där Foxy-5 ges till en grupp på 100 slumpvis valda patienter som även får standardbehandling med en helt annan verkningsmekanism eftersom det är så man måste behandla dessa patienter för bästa möjliga effekt så länge ingen bot finns, och där en annan lika stora grupp enbart får samma standardbehandling. Foxy-5 kommer att ges under en avsevärt längre tid än i Fas I-studien, preliminärt 6 månader. 
Innan den kliniska Fas II-studien inleds måste därför nya olika toxikologiska säkerhetsstudier på två olika djurarter genomföras vilka beräknas ta 28 och 36 veckor och de inleddes under 2014. Patienterna kommer åtminstone i flera fall behandlas med Foxy-5 redan innan de har fått metastaser. 
Om Fas II-studien visar proof of concept är målet att senast då licensiera ut Foxy-5 eller sälja projektet eller hela bolaget, givetvis om det inte redan har skett efter Fas I-Ib-studien som också har mål att nå proof of concept, men indirekt dvs på biomarkör-nivå.

Risker i Foxy-5-projektet

Risknivån sett på mycket lång sikt är naturligtvis mycket hög eftersom Foxy-5-projektet är i tidig klinisk fas men samtidigt sannolikt betydligt lägre än ett genomsnittligt cancerprojekt i samma fas tack vare den ovan beskrivna minutiöst underbyggda vetenskapliga forskningen med mycket goda resultat ur flera aspekter, vilket avspeglas i en bedömd relativt sett hög sannolikhet för framgång i Fas I-II. Foxy-5 avses efterlikna Wnt-5a-signaleringen som sker i primärtumörens celler hos de bröst-, kolon- och prostatacancer-patienter som i flera olika studier har konstaterats ha en signifikant förlängd överlevnad jämfört med gruppen med lågt uttryck av Wnt-5a i primärtumören.
Teoretiskt skulle det kunna finnas någon annan hittills okänd antimetastaserings- och överlevnadsförlängningsfaktor som finns parallellt med Wnt-5a-signalering orsakad uppströms av någon med Wnt-5a-signalering gemensam initieringsmekanism. Denna potentiella andra antimetastaseringsfaktor skulle kunna minska betydelsen av Wn-5a-signaleringens överlevnadseffekt som uppmättes i studierna med patientdata för Wnt-5a och överlevnad vid bröst-, kolon- och prostatacancer så mycket att Foxy-5:s överlevnadseffekt skulle kunna bli för liten för att godkännas som ett läkemedel. Risken för detta bedömer vi dock vara liten efter den starka antimetastaseringseffekten av Foxy-5 och Wnt-5a i två olika bröstcancermodeller i möss.
Wnt-5a kan även binda till receptorerna Frizzled 2-4, RYK, ROR1 och ROR2. Vid bröstcancer i möss binder Wnt-5a och Foxy-5 till Frizzled-5, och Foxy-5 ger upphov till en stark antimetastaserings-signalering in vivo. En tänkbar potentialreducerande risk för Foxy-5 är t ex om Wnt-5a:s anticancereffekt vid någon eller några indikationer helt eller delvis uppkommer via en annan receptor eller, mindre sannolikt, genom en annan mekanism via just Frizzled-5 pga att Wnt-5a-molekylen är avsevärt större och teoretiskt skulle kunna interagera med receptorn på ett mer omfattande sätt och initiera fler gynnsamma antimetastaseringseffekter nedströms vid någon eller några indikationer än den lilla Foxy-5-molekylen gör via dess receptor. I båda fallen skulle effekten i människa (och i möss) av Foxy-5 eventuellt kunna utebli eller bli för låg för ett framtida marknadsgodkännande i en sådan indikation. Bl a det mycket starka effektresultatet in vivo med Foxy-5 i bröstcancermodellen med 60-90 % antimetastaseringseffekt in vivo, och in vitro på mänskliga cancerceller talar dock för att effekten i människa också kommer bli stark i bröstcancer. Effektresultat av Foxy-5 in vitro på mänskliga cancercellers invadering vid prostatacancer tyder också på möjlig framgång i människa, liksom Foxy-5:s gynnsamma effekt på mänskliga cancerceller in vitro via prostaglandinet PGE2 vid koloncancer.
Å andra sidan skulle en, också mindre sannolik, potentiell ogynnsam - både annan än med Foxy-5 gemensam Frizzled-5-bindningsinitierad Wnt-5a-effekt-komponent nedströms eller via annan receptor - kunna undvikas med Foxy-5, detta med beaktande av att den komplexa Wnt-5a-signaleringen även skulle kunna ha en eller flera ogynnsamma komponenter vid någon eller några indikationer även om dess nettoeffekt är gynnsam. Det är därför t o m teoretiskt tänkbart att effekten av en optimal dos Foxy-5 vid någon eller några cancerindikationer skulle kunna bli ännu bättre än nettoeffekten av naturligt Wnt-5a. Eventuellt skulle då optimal dos dessutom kunna skilja sig relativt mycket mellan olika indikationer.
En del externa in vitro-studier kan tolkas som att Wnt-5a istället skulle kunna främja cancer i några Foxy-5-indikationer, men dessa studier kan t ex vara gjorda på RNA-nivå, på enstaka tumörprov, en kort tid, gälla annat än primärtumören och/eller gälla delmekanismer som ändå är uppenbart underordnade den totala positiva nettoeffekt som Wnt-5a är visad att ha i t ex bröst-, kolon- och prostatacancer enligt Tommy Andersson m fl:s och externa forskargruppers resultat i ett stort antal in vitro- och - viktigare - in vivo- och patientdata-studier. Vid in vitro-studier där cellinjer tas fram genom odling kan t ex cellerna ibland förändras beroende på miljön de odlas fram i vilket ibland kan ge ett annat utfall av studierna och ge upphov till en felaktig tolkning. Allmänt sett har utfallen av in vivo-studier dvs i levande organismer som möss betydligt mer tyngd och dessa studier talar, vilket vår analys har visat, relativt tydligt för nyttan av att ha ett högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören vid olika cancerformer inkl t ex bröstcancer. Vidare pekar ett stort antal patientdatastudier på över 2000 patienters primärtumörer vid bröst-, kolon- och prostatacancer och patienternas överlevnad i samma riktning dvs att ett högt uttryck av Wnt-5a är associerat med relativt kraftigt förlängd överlevnad. Sammantaget bedömer vi därför denna riskfaktor vara av en ganska liten betydelse för utfallet i Fas I-II. Det finns både en egen och en extern in vivo-studie som visar stark antimetastaseringseffekt av Foxy-5 respektive Wnt-5a och 6 olika patientdatastudier på över 900 patienter som tydligt visar en kraftigt gynnsam överlevnadseffekt av att ha ett högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören.
Risken för att många av primärtumörens cancerceller efter en längre tids behandling blir resistenta mot Foxy-5 bör vara betydligt lägre än vid cellgiftsbehandling då den evolutionistiska drivkraften att genom mutationer hitta utvägar för att överleva omedelbart livshotande cellgifter sannolikt blir mycket starkare för tumörcellerna än drivkraften att motstå en antimigreringseffekt av Foxy-5 som i sig inte utgör ett lika omedelbart överlevnadshot mot cancercellerna.
Foxy-5 är avsedd att ges i kombination med andra cancerläkemedel som hämmar tumörtillväxt och eftersom verkningsmekanismen skiljer sig kraftigt åt mellan Foxy-5 och cytostatika, antikroppar, antiangiogenesläkemedel och immunterapi bör risken vara ganska liten för att en kombination med Foxy-5 försämrar de ingående läkemedlens effekt så mycket att nettoeffekten av att ge Foxy-5 inte blir signifikant positiv eftersom metastaseringen och inte primärtumörtillväxten i sig svarar för ca 90 % av döden i cancer.
En icke oväsentlig negativ påverkan av Foxy-5 på helt andra celler än tumörceller skulle eventuellt kunna uppkomma och medföra mer eller mindre allvarliga biverkningar. Wnt-5a har sannolikt sin största betydelse på embryonal nivå då celler rör sig relativt mycket. Toxicitetsrisken har sjunkit allteftersom Fas I-studien fortskrider utan dosbegränsande toxicitet och utan några rapporterade negativa bieffekter. I de prekliniska toxicitetsstudierna med Foxy-5 inför Fas I-studien fann man ingen toxisk effekt alls, och vid obduktion av mössen hittade man inte någon negativ påverkan. Vid metastaserande cancer med mycket hög dödlighet är dessutom toleransen för biverkningar relativt hög om medicineringen medför en signifikant höjd livslängd.
Riskerna i Foxy-5-projektet på lång sikt allmänhet sprids ut på flera olika cancerindikationer med delvis lite olika verkningsmekanismer på detaljnivå sannolikt främst beroende på olika typer av ursprungsceller, varför risken att alla misslyckas är ännu mindre än risken för den indikation med den gynnsammaste risknivån. Det fodras dock mer kapital för att starta kliniska studier inom de övriga cancerindikationerna.
Det finns ett måttligt antal direkt konkurrerande läkemedelsprojekt som även de fokuserar på den mycket viktiga antimetastaseringseffekten, men dessa ligger såvitt känt efter Foxy-5-projektet i utveckling – oftast flera år efter dvs i preklinisk fas och har andra verkningsmekanismer.
Insiderförsäljningar kan vara en indirekt riskfaktor om insiders har exklusiva kunskaper om fundamenta i bolaget som av andra kan tolkas negativt om de vore kända för alla. Orsaken till en försäljning kan variera, medan aktieköp liksom rimligen stora innehav beror på förväntad långsiktig kursuppgång. Vid nyemissionen i april 2014 tecknade andra insiders och storägare över 200 000 aktier och deras innehav uppgår till betydligt över 2 miljoner aktier. Forskningschefen och "hjärnan" bakom Foxy-5 Tommy Andersson äger över 1 miljon aktier. Med anledning av insiderförsäljningar kom WntResearch i juli 2014 med ett PM som löd : "Nils Brünner, CEO och Tommy Andersson, CSO, WntResearch har av personliga skäl sålt en mindre del av sina aktier i bolaget. Båda har dock en betydande del aktier kvar och känner inte till någon negativ information om bolagets FAS 1 studie. Denna studie går enligt plan och ingen dose limiting toxicitet har noterats. Båda har en stark tilltro till bolagets framtida möjligheter." I september 2014 sålde bl a Tommy Andersson ytterligare aktier vilket åtföljdes av ett PM med lydelsen "Tommy Andersson, CSO, WntResearch har av personliga ekonomiska skäl sålt en mindre del av sina aktier i bolaget. Efter denna försäljning har Tommy Andersson fortfarande ett betydande aktieinnehav i WntResearch. Det skall understrykas att Tommy Andersson inte känner till något negativt om bolagets Fas 1 studie eller om andra aktiviteter inom bolaget. Företagets Fas I studie går enligt plan och ingen ”dose limiting toxicity” har noterats. " Insiders ska enligt mailbesked från VD och CSO inte ha haft tillgång till effektdata från Fas I-studien varför dessa försäljningar bör ha liten eller ingen reell fundamental betydelse för aktiens värdering. Per 30 juni 2014 ägde minst 3 st andra WntResearch-anknutna forskare stora aktieposter på nära 100 000 och nära 200 000 aktier.

Finansiering 

En marknadsintroduktion för Foxy-5 kan ske tidigast omkring år 2019 enligt bolaget. Fas I-studien och den därefter följande Fas II-studien är till mycket stor del redan finansierade genom befintlig kassa på ca 35 Mkr 31 dec 2014 och stora bidrag från Eurostars. WntResearch har dessutom ett finansieringsavtal med en finansiär GEM som kan begäras teckna nya aktier till 90 % av det genomsnittliga marknadspriset under olika 15-dagarsperioder till en volym på 7 gånger dagsomsättningen och för sammanlagt högst 10 Mkr.

Uppköpskandidat redan 2015

Värdet på WntResearch kan efter eventuellt framgångsrika Fas I-, Fas Ib- eller Fas II-studier i Foxy-5-projektet bli enormt högt med tanke på de totala affärer dvs upfront, milestones och tvåsiffriga royalties, som ska ha betalats till ett knappt 30-tal bolag efter framgångsrika Fas II-studier år 2009 - juni 2011 på över 4 miljarder kr i genomsnitt enligt bolagets presentation 2012. http://www.redeye.se/webcast/wntresearch-presenterar-pa-smabolagsdagen

Inom cancer har sedan prisnivån exploderat uppåt 2014-2015, men nedanstående exempel på uppköp av cancerprojekt i Fas I har lägre värdepotential än WntResearchs Foxy-5 och Box-5.

2014 blev det en ny rekordnivå för Fas I-projekt när Seragon med ett lovande bröstcancerprojekt köptes upp för 725 MUSD (ca 6 miljarder kr) + 1000 MUSD (drygt 8 miljarder kr) i eventuella milestones. Det senare indikerar ett möjligt uppköpspris på WntResearch i storleksordningen 1000 kr per aktie eller mer redan innan start av Fas II. 
http://www.reuters.com/article/2014/07/02/us-roche-seragon-idUSKBN0F70CR20140702#comments 

Senare under 2014 bekräftades den höga prisnivån som Seragon-köpet innebar när Pfizer köpte in sig till en 50 %-andel i två antikroppsprojekt mot cancer av KGga Merck för 850 MUSD (drygt 7 miljarder kr) + 2 miljarder USD (ca 17 miljarder kr) i eventuella milestones från Pfizer. Anti-PD-L1 är nu i en stor Fas I-studie och anti-PD-1 ska tas dit. 

2015 fortsatte spektakulära uppköp när Bristol-Myers Squibb köpte Flexus Biosciences med immunterapiprojekt på väg in i Fas I med inriktning att motverka cancertumörers immunsuppression. Priset var 800 MUSD kontant (nästan 7 miljarder kr) och 425 M USD i eventuella milestones (nästan 4 miljarder kr) . http://news.bms.com/press-release/rd-news/bristol-myers-squibb-expand-its-immuno-oncology-pipeline-agreement-acquire-fle


Framgångschans bedömd av PhD Ann-Cathrin Engwall

Sannolikheten statistiskt sett är omkring 34 % för att en genomsnittlig ej biologisk läkemedelskandidat inom cancer, dvs en liten syntetiskt framtagen molekyl av t ex Foxy-5:s typ framgångsrikt kan passera både Fas I och Fas II enligt en enkel beräkning utgående från data i denna källa http://www.iom.edu/~/media/Files/Activity%20Files/Disease/NCPF/2013-FEB-11/DiMasi.pdf 
För att initialt i denna analys utveckling mer noga analysera just Foxy-5:s framgångsmöjligheter på vetenskaplig grund i Fas I-II studerade och utvärderade PhD Ann-Cathrin Engwall med sin breda forskarbakgrund och mycket goda analytiska förmåga detta och kom redan i april 2013 fram till att sannolikheten för framgång kan bedömas till över genomsnittets. Det är framgångsfaktorerna (se vidare nedersta analysavsnittet) som avgör om ett projekt har bra eller dåliga utsikter att lyckas och där kunskap om verkningsmekanismen är en av de allra viktigaste som hänger ihop med om läkemedelskandidaten har någon trovärdig reell möjlighet att ge en medicinsk effekt i människa eller ej. Det gäller oberoende av indikation. Ibland chansar man och genomför t o m Fas III-studier – och misslyckas ofta – utan kartlagd verkningsmekanism. I Foxy-5-projektet är verkningsmekanismen prekliniskt kartlagd i detalj för främst bröstcancer och dessutom validerad med patientdata på människor med bl a bröst-, kolon- och prostatacancer. In vitro med avancerad teknik har direkt observerats att Foxy-5 och Wnt-5a var för sig motverkar mänskliga cancercellers rörelse och invadering vilket styrker verkningsmekanismen av Foxy-5. PhD Ann-Cathrin Engwalls vetenskapligt baserade initiala analys från april 2013 är återgiven i det andra analysavsnittet som finns längre längre ned.

Marknadsstorlek för Foxy-5:s tre huvudindikationer

Statistik http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/worldwide-datavisar att över 14 miljoner nya cancerfall inträffade i världen 2012 och de beräknas öka till 24 miljoner 2035. 2012 uppkom drygt 4.1 miljoner nya fall av bröst-, kolon- och prostatacancer. Marknaden för läkemedel mot cancer uppgick till omkring 600 miljarder kronor 2013. Bröst-, kolon- och prostatacancer kommer i framtiden på enbart på de större marknaderna enligt prognosmakare svara för en betydande andel och vardera uppgå till ca 87.2 miljarder kr (prognos 2018, 10.9 miljarder USD), ca 62.4 miljarder kr (prognos 2021, 7.8 miljarder USD) respektive ca 68.8 miljarder kr (prognos 2022, 8.6 miljarder USD 2022) med 1 USD antagen till 8 kr. 

Det motsvarar framtida läkemedelsintäkter på de stora marknaderna som uppgår i genomsnitt över 100 000 kr i per varje ny patient ett givet år, där totalbeloppet dels beror på priset per år för varje ny patient och dels att patienterna i genomsnitt kan behandlas en längre tid än ett år. Eftersom ungefär hälften av patienterna vid dessa tre indikationer har lågt eller inget uttryck av proteinet Wnt-5a i tumörcellerna väntas den adresserbara nuvarande marknaden för Foxy-5 ha ett värde på omkring 109 miljarder kr enbart på de stora marknaderna efter att Foxy-5 eventuellt ha nått marknaden. Marknadsandelen för ett nytt innovativt och effektivt antimetastaseringsläkemedel skulle sannolikt bli mycket stor och till största delen skapas av läkemedlet självt eftersom Foxy-5 ska komplettera nuvarande behandling och ges i kombination med läkemedel som hämmar tumörers tillväxt och är cancercelldödande. Bröstcancer är den indikation enligt ovan med bedömt högst sannolikhet för att Foxy-5 når marknaden efter bl a den mycket goda antimetastaseringseffekten av Foxy-5 in vitro och in vivo i  bröstcancermodeller.

Bedömd sannolikhet för framgång i Fas I-II och målkurskalkyl avseende Foxy-5:s tre huvudindikationer 

Analysen räknar tills vidare med att Foxy-5 med 70 % sannolikhet framgångsrikt klarar Fas I-II inom bröstcancer och i så fall klarar Fas III och når marknaden med 65 % sannolikhet, tack vare de uppfyllda framgångsfaktorerna, och tack vare en unik verkningsmekanism uppnår en årlig genomsnittlig försäljning på 15 % av de stora marknaderna motsvarande ca 30 % av de patienter som har lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören, vilket ger ett väntevärde på 70 % x 65 % x 15 % x 87.2 miljarder kr = ca 5.95 miljarder kr i väntevärdesbaserad försäljning och detta antas ske under enbart 8 år. På motsvarande sätt med sannolikhet 50 % att passera Fas I-II antas Foxy-5 nå 15 % marknadsandel inom koloncancer och därmed ett väntevärde på försäljningen som uppgår till 50 % x 65 % x 15 % x 62.4 miljarder kr = ca 3.04 miljarder kr. På motsvarande sätt med sannolikhet 70 % passera Fas I-II antas Foxy-5 nå 7 % marknadsandel inom prostatacancer och ett väntevärde på 70 % x 65 % x 8 % x 68.8 miljarder kr = ca 2.50 miljarder kr. Marknadsandelen i prostatacancer är extra lågt satt pga att det är osäkert vid precis vilka diagnoser av denna cancer som Foxy-5 har god potential. Summan av väntevärdena blir ca 11.49 miljarder kr.
Totalt sålde de 8 främsta cancerläkemedlen för mellan 14 och 40 miljarder kr år 2010 och ett första effektivt antimetastaseringspreparat bör nå upp bland de allra främsta eftersom metastaseringen är associerad med omkring 90 % av dödsfallen i cancer. Foxy-5 har vid ett lyckosamt utfall en potential att t o m att nå upp till en försäljning i paritet med det likaledes innovativa angiogeneshämmande läkemedlet Avastin som sålde för omkring 47 miljarder kr 2013. Avastins livsförlängande effekt uppgår endast till någon månad eller två i några olika cancerindikationer, dvs avsevärt mindre än Foxy-5:s potential inom bröst-, kolon- och prostatacancer. 

Målkurskalkylen innebär ett utfall på omkring 28 miljarder kr i total årlig genomsnittlig försäljning av Foxy-5 förutsatt framgång inom alla tre indikationerna bröst-, kolon- och prostatacancer. Väntevärdet av försäljningen på 11.49 miljarder kr enligt ovan motsvarar således drygt 40 % viktad sannolikhet att Foxy-5 når marknaden inom dessa 3 indikationer. WntResearchs egen Fas II-studie görs på en indikation men en köpare eller licenstagare av Foxy-5-projektet redan 2015 skulle kunna välja att parallellt genomföra egna Fas II/III-studier 2015-2017/2018 för flera indikationer förutom Fas III-studien för den första indikationen och på så sätt få möjligheter till en marknadsintroduktion av Foxy-5 tidigare inom fler cancerindikationer och därigenom i praktiken förlänga tiden med patentskydd. 

Analysens målkurskalkyl utgår ifrån att WntResearch Foxy-5-projekt antingen säljs senast i slutet av 2017 i slutet av eller efter Fas II-studien till ett pris som motsvarar ett fundamentalt värde uppgående till väntevärdet i slutet av 2017 av upfront och milestones plus väntevärdet av 15 % royalty på försäljningen under 8 års tid fr o m 2019 diskonterad till slutet av 2019 med 10 % avkastningskrav (normal risk efter 2019) när väl projektet i det läget efter fas III med 65 % antagen sannolikhet kan nå marknaden och sedan diskonteras tillbaka med 20 % (högre risk innan Fas III-resultat) under 2 år dvs till slutet av 2017, eller just licensieras ut med samma ekonomiska förväntade resultat. 
Vidare antas schablonmässigt med hänvisning till bolagets presentation 19 nov 2012 att väntevärdet av upfront och milestones sammanlagt uppgår till samma belopp i fixt penningvärde som väntevärdet av samtliga royalties dvs det totala väntevärdet beräknas som 2 x väntevärdet av nuvärdet av alla royalties under 8 år. WntResearch meddelade i november 2014 att de ska försöka få patentförlängning vilket vid ett beviljande skulle motivera en längre period än 8 år med royaltyintäkter i målkurskalkylen. WntResearch har även öppnat för möjligheten att göra en exit för Foxy-5-projektet redan efter avslutad Fas I om ett tillräckligt bra uppköpsbud erhålls. 

Detta analysavsnitt utgår i målkurskalkylen från att det inte sker. Ett så tidigt uppköp skulle kunna innebära att aktieägarna kan bli enormt belönade eftersom prislappen med t ex Seragonuppköpet som referens som mest skulle kunna hamna på 1000 kr per aktie eller ännu högre. 

Det är relativt enkelt att matematiskt visa att en p/e-multipel på ca 4.577 motsvaras av det sökta ”framtidsvärdet” i slutet av 2019 av kassaflödet av 8 års royalty enligt ovan efter 22 % schablonskatt, före diskonteringen 3 år tillbaka till 2016. Inkluderas upfront och milestones, dvs det dubbla sammanlagda väntevärdet enligt ovan och diskonteras väntevärdet av royalty 2019 tillbaka till 2017 med 20 % per år fås därför ett väntevärde av Foxy-5-projektet såsom läget är då i slutet av 2017 som uppgår till 2 x 4.577 x 15 % x 11.49 /1.2^2 miljarder kr = ca 11.0 miljarder kr Diskonterat med 20 % avkastningskrav per år fås ca 7.61 miljarder kr i värde i slutet av 2015. Fördelat på ca 16.2 M aktier efter utspädning av teckningsoptioner och att GEM-avtalet antas utnyttjas fullt ut för slutfinansiering av Fas II ger detta en riskjusterad målkurs 470 kr 2015 avseende enbart de tre huvudindikationerna. 

Slutsatsen är att WntResearch är extremt undervärderat fundamentalt sett på kända fakta med målkursen 470 kr 2015, givet bedömt rimliga sannolikheter för framgång t o m Fas II på 70 %, 50 % och 70 % och - givet framgång - bedömd rimlig försäljning av Foxy-5 inom enbart bröst-, kolon- respektive prostatacancer. 
WntResearch har riskspridning genom att Foxy-5 totalt sett har potential inom ytterligare 7 olika cancerindikationer, samt genom Box-5-projektets 11 möjliga cancerindikationer där ingen av dessa övriga 17 indikationer ännu ingår i målkursen. Totalt har WntResearchs Foxy-5 och Box-5 en potential inom 21 st olika cancersjukdomar vilka drabbade omkring 11 miljoner patienter 2012 motsvarande nära 80 % av samtliga nya cancerfall i världen.
Inkluderat alla dessa cancerindikationer är målkursen 640 kr 2015 enligt analysens avslutande avsnitt.

En kommande period av aktieomvärdering till för listnoteringen och jämfört med branschaktiernas värdering bedömt mer rimliga 150-250 kr är fundamentalt sett välmotiverad när uppmärksamheten och kunskapen om Foxy-5-projektet och de kliniska Fas I- och Fas Ib-studierna ökar i marknaden.
Om bolaget köps upp efter en framgångsrik Fas I-studie eller Fas Ib-studie är enorma 1000 kr eller ännu mer per aktie en bedömd möjlig prisnivå, vilket extrapolerat vore ungefär i linje med eller t o m med viss "mängdrabatt" på det pris som Roche betalade för Seragons bröstcancerprojekt i juli 2014. Målkursen skulle vara betydligt högre om uppköpsmöjligheten också vägdes in.
Inkluderat uppköpschansen är målkursen 570 - 1320 kr 2015 enligt analysens avslutande avsnitt.


PhD Ann-Cathrin Engwalls initiala bedömning i april 2013 av bolagets och i synnerhet Foxy-5:s framgångsmöjligheter och risker på främst vetenskaplig grund

 ”WntResearch är starkt förankrat i akademisk forskning som pågår vid Skånes universitetssjukhus i Malmö. Professor Tommy Andersson som är medgrundare av bolaget och uppfinnare till företagets patent är CSO i företaget vilket utgör en mycket positiv faktor för att uppnå framgång. I styrelsen finns personer med tidigare erfarenhet av att starta och utveckla framgångsrika bioteknikföretag både i Sverige och i Danmark bl.a. inom onkologiområdet. Dessa erfarenheter är mycket värdefulla tillgångar för bolaget. Tomas Feldthus som är bolagets CFO ger ett mycket förtroendeingivande intryck och med sin gedigna erfarenhet från branschen kan han svara på både de finansiella och de vetenskapliga frågeställningarna på ett övertygande sätt. CEO Nils Brünner har likaså en bred vetenskaplig kompetens inom cancerområdet och har fungerat som medicinsk rådgivare till flera andra bioteknikbolag. Han sitter för närvarande i styrelsen för Sino-Danish Breast Cancer Research Centre och bör därför ha en stark tro på Foxy-5- projektet och dess potential efter att ha tagit på sig VD-rollen i WntResearch. Företagets läkemedelskandidater interagerar båda med en viktig central signaleringsmekanism i cellerna som påverkar mognadsgrad (differentiering) och rörelse (migrering). Mekanismen är avgörande för fosterutvecklingen men har även betydelse vid spridningen av cancer, s.k. metastasering. När metastaser bildas ökar komplexiteten av sjukdomen och detta är den vanligaste orsaken till att patienten dör. Foxy-5 Grunden för bolagets Foxy-5-projekt är upptäckten att låga nivåer av proteinet Wnt-5a i primära aggressiva bröstcancertumörer leder till omognare tumörceller och kortare överlevnadstid för patienten. Då en cancercell går mot ett mer omoget stadium försvinner de strukturer på cellytan som gör att celler kan fastna i varandra och bilda en vävnad. Detta innebär att cancercellerna lättare kan förflytta sig i kroppen och att nya tumörer, metastaser, uppstår på andra ställen. Wnt-5a binder till en receptor på cellens yta och aktiverar därigenom de mekanismer som medför att cellen mognar och motverkar därmed att den förflyttar sig och kan invadera andra vävnader. Foxy-5 är en syntetisk, sex aminosyror lång, peptid som binder till samma receptor som Wnt-5a som har en liknande effekt på bröstcancerceller i in vitro försök. Peptiden Foxy-5 har utvärderats prekliniskt i djurförsök och metastasbildningen minskade drastiskt i de behandlade mössen (70-90%). En risk med att använda peptider som läkemedel är att de kan brytas ner och bli inaktiva. I detta fall har man kemiskt modifierat Foxy-5 för att göra den mer stabil. Behandlingseffekten man uppnår i djurstudier visar att instabilitet av peptiden inte är något stort problem. Man utvärderar parallellt om Foxy-5 kan vara tillämpbart vid andra sjukdomsindikationer utöver bröstcancer. Vid flera andra typer av cancer har man funnit låga nivåer av Wnt-5 proteinet i tumörcellerna. I den kliniska studien som är planerad att genomföras med Foxy-5 under 2013 vill man därför även inkludera patienter med tjocktarmscancer och prostatacancer. Studien är främst inriktad på att utvärdera säkerheten i en doshöjande behandlingsstrategi. Foxy-5 har inte uppvisat några allvarliga bieffekter i de djurstudier som genomförts och bolaget uppger att man inte hyser någon större oro för att biverkningsprofilen i Fas I-studien skall vara det som stoppar projektet från vidareutveckling. Den generella acceptansen för biverkningar när man behandlar cancer är dessutom högre med tanke på sjukdomens allvarlighetsgrad. Det avgörande i Fas I-studien kommer snarare sannolikt att vara den utvärdering av effekten som man planerar att genomföra. Det är ett känt faktum att patienter med metastaserande cancer har en hög andel tumörceller i blodet. Om antalet tumörceller i blodet minskar i samband med behandlingen av Foxy-5 är detta en första indikation på att konceptet fungerar i människa. Andra faktorer utöver Wnt-5a kan naturligtvis vara viktiga för att förhindra att bröstcancerceller kan flytta sig från tumören till andra ställen i kroppen. Det som dock talar för att det framförallt är låga nivåer av Wnt-5a som påverkar risken för nya metastaser hos bröstcancerpatienter är den centrala roll proteinet har mekanistiskt samt att nivån av proteinet så starkt kan kopplas till återfallsrisken och överlevnadstiden för patienterna. Min bedömning är därför att det finns en relativt god chans att man kan visa att behandlingskonceptet fungerar även i människa även om det kommer finnas mer individuell variation än i djurstudier. Man arbetar även med vidareutveckling av peptiden Foxy-5 för att göra den mer skräddarsydd för tumörceller genom att lägga till målsökningsegenskaper. Lyckas man med detta innebär det behandlingen blir mer effektiv och därigenom kan dosen minskas och behandlingskostnader per patient kraftigt reduceras vilket skulle vara positivt. Box-5 Vid andra typer av cancer, t.ex., malignt melanom producerar cellerna höga nivåer av Wnt-5a som korrelerar med hur aggressivt en cancertumör utvecklas och sprids. Tommy Anderssons forskargrupp studerar mekanismen bakom detta samband och har tagit fram en peptid, Box-5, som kan blockera effekten av Wnt-5a. Detta projekt är i preklinisk fas och det återstår att se huruvida Box-5 har någon effekt på tumören och metastaseringen i djurförsök. Anledningen till att olika tumörer beter sig olika med avseende på Wnt-5a är inte förvånande och är naturligtvis beroende av vilken typ av ursprungscell som omvandlats till cancercell och även av andra faktorer som indirekt eller direkt påverkar samma signaleringsmekanism. Sammanfattande bedömning
Det går naturligtvis inte att ge några garantier för att en läkemedelskandidat skall gå hela vägen fram till marknad, men jämfört med många andra läkemedelsprojekt som jag studerat finns det flera mycket positiva faktorer som sammantaget talar för att Foxy-5 projektet har en lägre risk än genomsnittet. Den hämmande effekten på metastasering av bröstcancerceller i djurstudier är mycket hög och man har inte kunnat upptäcka några toxiska effekter vilket är mycket lovande för utgången av Fas I-studien i människa. Jag bedömer sannolikheten för att projektet skall stoppas pga biverkningsprofilen som låg och att det finns en god chans att behandlingen med Foxy-5 kommer att leda till färre cancerceller i blodet hos patienterna. Ytterligare faktorer som ökar sannolikheten för att projektet blir framgångsrikt är att verkningsmekanismen är kartlagd, att Foxy-5 är syntetiskt framställd och att effekten är kopplad till en receptor vilket är ett klassiskt koncept för många läkemedel. Alla dessa tre faktorer underlättar även regulatoriskt. Genom att ge patienterna Foxy-5 och därmed stimulera cancercellerna att mogna och direkt förhindra metastaseringen så angriper man problemet från en helt ny utgångspunkt som kan visa sig vara ett mycket viktigt bidrag för behandlingen av några av våra vanligaste cancersjukdomar. Om man lyckas visa effekten i Fas II skulle detta vara ett genombrott för cancerforskningen och intresset sannolikt mycket stort från eventuella partners eller spekulanter på Foxy-5-projektet. ” PhD Ann-Cathrin Engwalls bedömning var alltså i praktiken redan från början i denna analys att WntResearch borde ha större chans att lyckas än ett genomsnittligt projekt vilket styrker analysens slutsats att aktien är extremt undervärderad. 

 http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/03/12/0008-5472.CAN-14-2761.full.pdf+html  
http://cancerres.aacrjournals.org/content/65/20/9142.full
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/1/55.full.pdf+html
http://events.embo.org/14-signalling-cancer/Abstractbook_EMBO_Cavtat-2.pdf    2 abstract
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.24566/abstract
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24833087
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0026539
http://www.bone-abstracts.org/ba/0003/ba0003OC5.4.htm
http://lup.lub.lu.se/luur/download?func=downloadFile&recordOId=3125578&fileOId=3125583
http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2011/09/16/0008-5472.CAN-11-1341.full.pdf
http://www.globethesis.com/?t=2234330398969913
http://www.nature.com/onc/journal/v24/n13/full/1208370a.html
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3971301/
http://www.landesbioscience.com/journals/cbt/14LiCBT10-6.pdf
http://www.tumorionline.it/articoli.php?archivio=yes&vol_id=488&id=5783
http://www.ecmj.org.cn/ch/reader/view_abstract.aspx?file_no=20012152&flag=1
http://www.academia.edu/4500429/WNT5A_Is_Regulated_by_PAX2_and_May_Be_Involved_in_Blastemal_Predominant_Wilms_Tumorigenesis
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18294932
http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(03)00268-X
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804907007940
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21165581?dopt=Abstract
http://www.lrjournal.com/article/S0145-2126(13)00240-3/abstract 
http://www.globethesis.com/?t=1114330374978321
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063647/
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0058329
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0070890
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.10752/pdf
http://www.jbc.org/content/284/16/10968.full.pdf+html
http://jcs.biologists.org/content/114/11/2043.long
http://www.jbc.org/content/284/40/27533
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592795/
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1574789113000665
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/11/10/3678.full
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3107794/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20143276
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21680546
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2793426/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3229220/
http://cshperspectives.cshlp.org/content/4/5/a008052.long 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15592517
http://www.cancerletters.info/article/S0304-3835(05)00342-3/abstract
http://atvb.ahajournals.org/content/early/2014/09/11/ATVBAHA.114.303922.abstract
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22261402


WntResearchs Foxy-5-projekt relativt identifierade generella framgångsfaktorer i prekliniska läkemedelsprojekt av likartad typ

Många olika läkemedelsprojekt i Fas I har inte ens en klarlagd verkningsmekanism vilket är en central framgångsfaktor eftersom om man inte förstår fullt ut vad som skett i den prekliniska forskningen eller senare, kan en observation som tyder på effekt med större sannolikhet än annars bero på slumpen eller någon annan mekanism. En artikel i Naturehttp://www.nature.com/nm/journal/v16/n4/full/nm0410-347.htmlbehandlar verkningsmekanismens betydelse i läkemedelsutveckling. Ett projekt som har klarat framgångsfaktorerna nedan är följaktligen bättre rustat för kliniska studier än genomsnittet av alla läkemedelsprojekt och kan därför förväntas klara sig bättre i Fas I-II än genomsnittet.
Följande faktorer som PhD Ann-Cathrin Engwall och jag tillsammans har identifierat och sammanställt här nedan ökar var för sig sannolikheten för framgång i Fas I-II jämfört med om faktorerna saknas.
1. Goda prekliniska (och senare troligen kliniska) resultat för toxicitet
(Wnt-5a har naturligt sett sannolikt mest betydelse för embryonal utveckling och vid metastaserande cancer kan biverkningar accepteras i större utsträckning än vid mindre allvarliga sjukdomar).
2. Fastställd verkningsmekanism, s k proof of principle.
(Foxy-5 motverkar cancercellers rörelse och invadering av andra organ i bröstcancermodell i möss in vivo)
3. Effekt knuten till att läkemedelskandidaten (Foxy-5) binder till samma receptor (Frizzled-5) som substansen (Wnt-5a) den efterliknar.
4. Goda prekliniska (och senare troligen kliniska, se punkterna 5, 6, 7 och 8 nedan) resultat för effekt in vivo i djur.
(Foxy-5 minskar metastaseringen med mycket goda 60-90 % i en bröstcancermodell i möss. Wnt-5a har mycket starka anticancereffekter inkl antimetastaseringseffekt i en prostatacancermodell i möss. Wnt-5a motverkar celldelning och tumörtillväxt i en koloncancermodell i möss. Wnt-5a motverkar celldelning genom att cellen mognar i en äggstockscancermodell i möss).
5. Prekliniska effektresultat in vitro i möss- och patient-cellkulturer så att sannolikheten för överförbarhet av resultat i möss till patienter ökar, allt annat lika.
(Foxy-5 och Wnt-5a motverkar var för sig bröstcancercellers rörelse och invadering i både mus- och cancerpatient-cellkulturer. Foxy-5 motverkar både mus- och cancerpatient-cellers invadering vid prostatacancer, medan Wnt-5a motverkar cancerpatient-cellers proliferation och ökar deras apoptos. Foxy-5 och Wnt-5a ökar i mänskliga koloncancerceller ett enzym som bryter ned PGE2 som annars verkar för nybildning av blodkärl, cellöverlevnad, celldelning och cellrörelse. Wnt-5a motverkar mänskliga cancercellers migrering, invadering, proliferation och ökar deras apoptos vid koloncancer).
6. Verkningsmekanismen kopplad till data på patienter så att sannolikheten för överförbarhet av effektresultat i möss till patienter ökar, allt annat lika.
(Stark korrelation mellan Wnt-5a-uttrycket i modertumören å en sidan och antimetastaseringseffekt och ökad överlevnad å den andra sidan hos bröst-, kolon-, prostata-, sköldkörtel-, äggstocks- och levercancerpatienter samt vid akut lymfoblastisk leukemi).
7. Läkemedelskandidat som är en molekyl (Foxy-5) som efterliknar en mellan möss och människor evolutionärt bevarad verksam substans så att sannolikheten för överförbarhet av effektresultat i möss till patienter ökar, allt annat lika.
(Wnt-5a är till 99 % evolutionärt bevarad mellan möss och människor och den sex aminosyror långa sekvens som utvaldes från Wnt-5a för att skapa Foxy-5 är dessutom till 100 % densamma i Wnt-5a från möss och människor).
8. Vid effekt som uppstår efter att läkemedelskandidaten (Foxy-5) och den substans den efterliknar (Wnt-5a) binder till en receptor ska den senare också vara evolutionärt bevarad så att sannolikheten för överförbarhet av effektresultat i möss till patienter ökar, allt annat lika.
(Receptortypen Frizzled är den mest konserverade receptortypen av alla av de vanliga G-proteinkopplade receptorerna i djurriket, från ormar, flugor, fiskar och till däggdjur inkl möss och människor).
9. Stabil eller stabiliserad molekyl (Foxy-5 är stabiliserad genom formylering) in vivo så att den når sitt mål utan att brytas ned för fort.
10. Idégivaren och forskningskompetensen till läkemedelsprojektet kvar i företaget som t ex forskningschef (professor PhD Tommy Andersson).
--------- faktorerna ovan avser innan Fas I påbörjas
11. Låg toxicitet i människa måste påvisas i Fas I för att kunna fortsätta till Fas II
12. Statistiskt signifikant tillräckligt bra effekt på patienter (proof of concept) i Fas II för att fortsätta till Fas III.
Faktorerna 1-10 är alltså några av de allra mest avgörande för framgång inför alla läkemedelsprojekt i Fas I-II oberoende av indikation. WntResearchs Foxy-5 inom bröstcancer uppfyller alla ovan uppräknade 10 framgångsfaktorer för att lyckas i Fas I-II varefter man avser att projektet ska säljas eller licensieras ut, om det inte sker redan efter en stark Fas I-studie vilket också är ett utsagt alternativ. Framgångsfaktorerna nr 5, 6, 7 och 8 ökar sannolikheten, allt annat lika, för att Foxy-5:s mycket goda effekt i en bröstcancermodell i möss kan upprepas framgångsrikt på bröstcancerpatienter. Framgångsfaktorerna har även betydelse för att passera Fas III och nå marknadsgodkännande.
PhD Ann-Cathrin Engwall bedömer att sannolikheten för framgång i Fas I-II är betydligt högre än genomsnittets för Foxy-5-projektet vilket naturligtvis är logiskt mot bakgrund av ovanstående. Hon har dessutom sett mycket forskning på nära håll och känner till fallgroparna etc, och kan med sin breda erfarenhet efter analys skilja på bra och dåliga forskningsprojekt och därmed göra bättre förutsägelser än lekmän som de allra flesta aktieplacerare på marknaden är.


WntResearchs läkemedelskandidat Foxy-5 har en URSTARK vetenskapligt grundad "bevisning" för framgång inom metastaserande bröstcancer i Fas I-II 

enligt min och PhD Ann-Cathrin Engwalls analys efter vår genomgång av ett stort antal vetenskapliga artiklar, och denna sammanfattas här i punktform. Sannolikheten för framgång i Fas I-II inom bröstcancer bedöms vara avsevärt större än i genomsnittet av alla cancerprojekt i Fas I-II med småmolekylära läkemedelskandidater av vilka ca 34 % statistiskt lyckas i Fas I-II enligt  http://www.iom.edu/~/media/Files/Activity%20Files/Disease/NCPF/2013-FEB-11/DiMasi.pdf
1. Det är visat att gruppen bröstcancerpatienter med högt uttryck av det kroppsegna proteinet Wnt-5a (vars signalering Foxy-5 efterliknar) i primärtumören har en starkt signifikant längre återfallsfri överlevnadstid i bröstcancer än gruppen med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Wnt-5a visades vara en oberoende variabel som signifikant ökade den återfallsfria överlevnaden även rensat för kända faktorer som påverkar densamma. http://cancerres.aacrjournals.org/content/62/2/409.full Det finns totalt 6 st patientdata-studier på över 900 bröstcancerpatienter från olika kontinenter vilka alla pekar åt samma håll när det gäller nyttan av Wnt-5a.
2. Det är visat in vivo, i detta fall med levande möss, att både atymiska (immunodeficienta) möss som ofta används i djurstudier och normala möss som bättre avspeglar ett naturligt läge, som har initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i sina cancerceller men efter injektioner av WntResearchs läkemedelskandidat Foxy-5 i lämplig dos under knappt 4 veckor fick en kraftig antimetastaseringseffekt med 60-90 % m a p arean och antalet metastaser jämfört med obehandlade möss.  http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/20/6556.long 
En extern studie styrker den mycket starka antimetastaseringseffekten av Wnt-5a-signalering i levande möss med initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i cancercellerna.  http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0058329
2014 har ännu opublicerade observationer i en bröstcancermodell i möss visat att Foxy-5 har likartad antimetastaserande effekt när mössen i stället har inplanterade mänskliga bröstcancerceller vilket ytterligare stärker sannolikheten för framgång med Foxy-5 i bröstcancer.
3. Det är visat i in vitro-tester (dvs utanför organismen) att mekanismen för punkt 2 ovan beror bl a på att både Foxy-5 och Wnt-5a motverkar både cancercellers rörelse och invadering av andra organ och detta är korsvis visat för både musbröstcancerceller och mänskliga bröstcancerceller med initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i cancercellerna. Verkningsmekanismen är därför bevisad i möss och den är visad sannolik att den är densamma hos bröstcancerpatienter.  http://www.jbc.org/content/281/5/2740.full.pdf+htmlhttp://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1574789113000665
4. Det är visat med in vitro-tester att både Wnt-5a och Foxy-5, som efterliknar Wnt-5a:s signalering, i effekttesterna in vitro enligt punkt 3 binder till receptorn Frizzled-5 vid bröstcancer.  http://www.jbc.org/content/281/5/2740.full.pdf+html
5. Det är visat att Foxy-5 består av en aminosyresekvens som hämtades från Wnt-5a vilken är identisk mellan människo-Wnt-5a och mus-Wnt-5a. http://www.jbc.org/content/281/5/2740.full.pdf+html
6. Det är känt att Frizzledklassen är den mest konserverade (molekylärt lik) mellan möss och människor av alla G-kopplade receptorer vilka ofta är mål för läkemedel, liksom för Foxy-5.  http://pharmrev.aspetjournals.org/content/62/4/632.full#T1http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jm401677g
Allt annat lika ökar punkterna 3, 4, 5 och 6 sannolikheten för att den höga antimetastaseringseffekten av Foxy-5 i levande möss enligt punkt 2 även uppkommer på bröstcancerpatienter och är i linje med den naturliga gynnsamma överlevnadseffekten på bröstcancerpatienterna med högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören i studien enligt punkt 1.
7. Metastaseringsprocessen är f n en nödvändig förutsättning för omkring 90 % av dödsfallen i cancer och att motverka den får därför en relativt stor överlevnadseffekt. Utan metastasering vore sjukdomen avsevärt mindre dödlig. Primärtumörens tillväxt i sig orsakar sällan död i cancer.
http://www.cancer.org/cancer/news/expertvoices/post/2013/01/23/unlocking-the-mysteries-of-metastasis.aspx 
Vid metastaserande bröstcancer är överlevnaden i snitt omkring 2-3 år. Foxy-5 kan bli världens första antimetastaseringsläkemedel och i så fall kan effekten på överlevnaden hos bröstcancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wn-5a i primärtumören väntas bli relativt stor, i linje med studien relaterad i punkt 1 ovan, om behandlingen med Foxy-5 sätts in tidigt efter diagnos.
Punkterna 2-7 ovan sammantagna talar starkt för att korrelationen i punkt 1 avseende i människa är ett orsakssamband precis som i möss enligt punkt 2 och 3, vilket medför relativt hög sannolikhet för framgång i Fas I-II, av mig och PhD Ann-Cathrin Engwall bedömd till över 70 %. Det innebär att en bra utförd Fas II-studie inom bröstcancer med Foxy-5 mest sannolikt kommer visa på en signifikant och betydande gynnsam antimetastaseringseffekt och överlevnadseffekt på bröstcancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören om behandlingen med Foxy-5 sätts in tidigt efter diagnos. De resterande högst 30 % i bedömd misslyckanderisk i bröstcancer i Fas I-II utgörs av dels en (allt eftersom minskande så länge inget PM om detta kommer från WntResearch) potentiellt mycket allvarlig toxicitet uppkommer i högre doser eller vid längre medicinering i Fas II, och dels när det gäller utebliven överlevnadseffekt. Det skulle kunna finnas någon annan hittills okänd antimetastaserings- och överlevnadsförlängningsfaktor som finns parallellt med Wnt-5a-signalering orsakad uppströms av någon med Wnt-5a gemensam initieringsmekanism. Denna potentiella andra antimetastaseringsfaktor skulle kunna minska betydelsen av Wnt-5a-signaleringens överlevnadseffekt som uppmättes i studien enligt punkt 1 så mycket att Foxy-5:s överlevnadseffekt på bröstcancerpatienter skulle kunna bli för liten för att Foxy-5 ska godkännas som ett läkemedel. Risken känns dock långsökt och liten, t ex mot bakgrund av de mycket starka antimetastaseringseffekterna av Foxy-5 och Wnt-5a som observerades i bröstcancermodellerna i möss enligt punkt 2. Risken för att många av primärtumörens cancerceller efter en längre tids behandling blir resistenta mot Foxy-5 kan knappast uteslutas men bör vara betydligt lägre än risken vid behandling med cellgifter då den evolutionistiska drivkraften att hitta utvägar att överleva dessa läkemedel blir mycket starkare för cancercellerna än motsvarande drivkraft att motstå en antimigreringseffekt av Foxy-5.

Box-5-projektet har potential inom 11 st andra cancerformer enligt minst 31 vetenskapliga artiklar 

WntResearch har ytterligare riskspridning om Foxy-5-projektets mot förmodan samtliga prövade indikationer misslyckas genom sitt andra läkemedelsprojekt Box-5 i preklinisk fas. Forskningen kring t ex malignt melanom är omfattande med effektresultat in vitro av Box-5 och patientdata-studier m a p Wnt-5a:s korrelation med levnadsförkortningen. Det är visat in vivo i lungcancer, magcancer och bukspottkörtelcancer att Wnt-5a verkar metastaserande och Box-5 därmed har en styrkt potential även in vivo. Wnt-5a har olika roll bl a beroende på cancercellernas ursprungstyp och i flera fall är det istället intressant att försöka motverka detta proteins signalering vilket Box-5 är designad att göra. Box-5 består av samma aminosyresekvens som Foxy-5 men är något kemiskt modifierad i övrigt. Liksom Foxy-5 binder Box-5 till Frizzled-5 men förhindrar därigenom Wnt-5a-signalering. Därför finns en viss risk för reducerad eller utebliven effekt även i Box-5 fall om Wnt-5a i någon eller några av de 11 cancerindikationerna behandlade nedan inte skulle verka tumörfrämjande via Frizzled-5.
En studie från 2013 har funnit att Wnt-5a finns i två olika isoformer dvs varianter, en lång Wnt-5a-L bestående av 337 aminosyror och en kort Wnt-5a-S bestående av 319 aminosyror.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3832467/
Skillnaden mellan dessa former utgörs inte av den aminosyresekvens som finns i Foxy-5 och Box-5. Därför är detta fynd sannolikt inte av betydelse för dessas funktion. Däremot är det intressant att man funnit att Wnt-5a-L tycks ha genomgående en tumörsuppressiv funktion medan Wnt-5a-S verkar tumörfrämjande. Förklaringen till Wnt-5a:s olika roll i olika sammanhang skulle alltså åtminstone till en del kunna hänga ihop med vilken isoform som dominerar.

Lungcancer, malignt melanom, magcancer, livmoderhalscancer, oral cancer, urinblåsecancer, T-cells-leukemi, bukspottskörtelcancer, osteosarkom (en form av skelettcancer), nasopharynxcancer och gliom (en form av hjärncancer) som tillsammans drabbade ca 5 miljoner människor i världen 2012 utgör en lång lista på vetenskapligt sett möjliga indikationer för Box-5. 

Box-5 har beviljade patent i USA, Kina, Japan, Ryssland och Europa som gäller till 2029 för magcancer och malignt melanom vilket är attraktivt för en uppköpare eller partner med större ekonomiska resurser att vidareutveckla läkemedelskandidaten. Patentbeskrivningen innebär dessutom att det gäller för alla indikationer dvs för själva läkemedlet. 
WntResearch ämnar själva inleda en satsning på magcancer, malignt melanom och bukspottkörtelcancer vilka är sjukdomar som drabbar omkring 1.5 miljoner nya patienter årligen i världen, sannolikt motsvarande en marknadspotential på åtminstone 50-75 miljarder kr avseende just de patienter med ett i dessa indikationer ogynnsamt högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören. För malignt melanom där dödligheten är mycket hög vid metastaserande cancer ska in vitro- och in vivostudier göras för att fastställa verkningsmekanismen prekliniskt. Flera lovande in vitro-resultat har redan erhållits, se nedan. 

Box-5 har potential att som antagonist till Wnt-5a motverka den pga rökning mest utbredda cancerformen i hela världen dvs lungcancer som drabbade över 1.82 miljoner människor 2012. Den slutsatsen kan dras av nedan länkade 7 studier eller kongress-abstracts.
http://jco.ascopubs.org/content/23/34/8765.full 
Den första studien på icke småcellig lungcancer från 2005 visar bl a att Wnt-5a ökar proliferationen och att överlevnaden i en grupp på 123 patienter hade de 52 med lågt uttryck av Wnt-5a 76 % överlevnad efter 3 år jämfört med 58 % hos de 71 med högt uttryck av Wnt-5a
http://cancerres.aacrjournals.org/content/69/8/3570.long 
Den andra studien från 2009 visar bl a att cigarettröken ger upphov till nedreglerad Dkk-1 och uppreglerade Wnt-5a i lungcancerceller av typen A549 and Calu-6.
http://www.spandidos-publications.com/or/23/1/177 
Den tredje studien från 2010 visade att Wnt-5a ökar cellprolifiering, och att om Wnt-5a-uttrycket elimineras så motverkas cellprolifiering.
http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/70/8_MeetingAbstracts/5156/TBL1
Den fjärde studien från 2010 visade enligt ett kongress-abstract bl a att lungcancerceller av typen Calu-6, H358, A549, and H841som manipulerades att uttrycka Wnt-5a fick ökad prolifiering, migrering och invadering. Även in vivo-försök med möss visade en ogynnsam effekt av Wnt-5a.
http://aats.org/annualmeeting/Abstracts/2012/L4.cgi 
Den femte studien från 2012 visade enligt ett kongress-abstract att om lungcancerceller av typen Calu-6, H841 och A549 exponeras för cigarettrökens kondensat ökar uttrycket av Wnt-5a framför allt i de två förstnämnda celltyperna som har ett naturligt lågt uttryck av Wnt-5a och dessa celltypers migrering, invadering och cellproliferation ökade. A539-cellers migrering, invadering och proliferation minskade när man hade eliminerat Wnt-5a-uttrycket.
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0053012
Den sjätte studien från 2013 belyser verkningsmekanismen. Även här visade in vivo-försök i möss en tumörfrämjande effekt av Wnt-5a.
http://www.hindawi.com/journals/bmri/2014/832562/ 
Den sjunde artikeln från 2014 visar att Wnt-5a främjar angiogenes och minskar signifikant överlevnaden. För de patienter med högt uttryck av Wnt-5a var den genomsnittliga överlevnaden knappt 34 månader mot drygt 52 månader för de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören. Det skilde således drygt 1.5 år i överlevnad vilket artikelförfattarna benämnde som en enormt stor skillnad.

Malignt melanom drabbade över 230 000 patienter i världen 2012 och svarar för ca 80 % av dödsfallen i all hudcancer. nedan länkas till malignt melanom-forskning av Tommy Anderssons m fl och extern forskning :
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610802000454
Den första, externa, studien från 2002 visade att högt uttryck av Wnt-5a i flera olika celltyper (UACC 930, UACC 647 och M93-047) i malignt melanom medförde en ökad migrering och invadering, och att en antikropp mot receptorn Frizzled-5 resulterade i att dessa metastaseringseffekter motverkades. Därmed är Wnt-5a-antagonisten Box-5 som verkar via just receptorn Frizzled-5 en lämplig läkemedelskandidat, vilket Tommy Andersson m fl också direkt visade i de tredje studien, se nedan.
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/18/5825.full.pdf+html
Den andra, externa, studien från 2008 visade bl a att bland 93 patienter med malignt melanom överlevde knappt 80 % efter 5 år av de 59 med lågt uttryck av Wnt-5a i primärtumören medan endast ca 60 % av de 34 med högt uttryck och skillnaden var signifikant. Denna studie mätte även tid till metastasering och den visade ett liknande och starkare signifikant samband med Wnt-5a-uttrycket, dvs ett högt Wnt-5a-uttryck medförde en snabbare metastasering.
http://www.pnas.org/content/106/46/19473.full?sid=074a2a6e-753c-4bf3-b7d3-a08c24efabfe
Den tredje studien från 2009 är av Tommy Andersson m fl som då konstruerade antagonisten Box-5 till Wnt-5a och som i koncentrationen 100 μM i cellkulturer motverkade metastasering vid malignt melanom både genom att motverka cancercellers migrering och invadering in vitro. Effekten på migreringen av A2058-celler från en cellinje i malignt melanom med lågt uttryck av Wnt-5a, men som hade "dopats" med Wnt-5a, var stark och statistiskt signifikant. Invadering motverkades också signifikant av Box-5. Antimetastaseringseffekten in vitro på en annan cellinje HTB63 i malignt melanom men med naturligt högt uttryck av Wnt-5a var också stark. Foxy-5 däremot, i koncentrationen 50 μM (men motsvarande 5 ggr högre koncentration än i motsvarande försök i bröstcancer i studien från 2008) ökade migreringen av A2058-celler vilket även Wnt-5a i koncentrationen 0.2 μg/mL gjorde. Foxy-5-molekylantalet per milliliter som användes var, efter omräkning av molekylvikterna, över en faktor tusen ggr högre än Wnt-5a-molekyl-koncentrationen.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3977146/ 
Den fjärde studien från 2013 av bl a Tommy Andersson visar med flera olika analysmetoder bl a att Wnt-5a-signalering ger upphov till lite olika typer av ämnesomsättning i cancerceller vid malignt melanom och bröstcancer i riktning mot ökad aerobisk glykolys respektive ökad mitokondriell oxidativ cellandning. Det är redan visat att tumörceller vid malignt melanom utnyttjar glykolys för sin ökade rörlighet, och Wnt-5a-signalering kan således här verka i den riktningen. Dessa fynd kan bidraga till att förklara varför ett högt uttryck av Wnt-5a är ogynnsamt vid malignt melanom, till skillnad från vid bröstcancer.
http://www.molecular-cancer.com/content/pdf/1476-4598-13-88.pdf
Den femte studien från 2014 av bl a Tommy Andersson visar nya fynd som indikerar att Wnt-5a även verkar på malignt melanom, bl a genom att främja angiogenes dvs öka syreförsörjningen till tumören.
http://www.moloncol.org/article/S1574-7891(14)00113-6/fulltext
Den sjätte studien från 2014 av bl a Tommy Andersson visar t ex att Box-5 bör vara en läkemedelskandidat vid malignt melanom eftersom man genom att inhibera Wnt-5a kan motverka cancercellers migrering och invadering in vitro. Det visas för första gången att interleukin-6 kan initiera dessa metastaseringsmoment via Wnt-5a. Vidare visas en ny länk som kopplar samman interleukin-6 och Wnt-5a, nämligen p38-MAPK och det gällde för HTB63 och A375-celler.
Det planeras att göras kombinationsbehandling i djurförsök med Box-5 och antikroppar mot interleukin-6 vilket framgår av denna artikel
http://www.med.lu.se/labmedmalmo/nyhetsarkiv/141009rl 
En doktorsavhandling om detta betitlad "Inhibition of WNT5A Signaling and Function in Malignant Melanoma" lades fram 10 okt 2014. Dess abstract och en svenskspråkig populärvetenskaplig sammanfattning finns här 
https://lup.lub.lu.se/search/publication/4647851

Fyra externa studier om magcancer som drabbade ca 950 000 människor i världen 2012.
http://cancerres.aacrjournals.org/content/66/21/10439.full.pdf Denna studie från 2006 har mycket starka effektresultat. Wnt-5a ökade cancercellers migrering vilket kan förklara det som också visades nämligen att bland 111 magcancerpatienter med långt gången sjukdom överlevde efter 5 år omkring 50 % av de 67 med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören mot endast 20 % av de 44 med högt uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var mycket starkt signifikant. "The 5-year survival was 50% in patients with Wnt- 5a-negative gastric cancer, whereas it was 20% in patients with Wnt-5a-positive gastric cancer"
"These results suggest that Wnt-5a stimulates cell migration by regulating focal adhesion complexes and that Wnt-5a is not only a prognostic factor but also a good therapeutic target for gastric cancer."
Även här skulle således en Wnt5a-hämmare som Box-5 kunna motverka sjukdomen och potentiellt ge en relativt kraftigt förlängd överlevnad.
http://mct.aacrjournals.org/content/11/2/298.long
I denna studie från 2012 talade både in vitro- och in vivo-resultat för att Box-5 har potential inom magcancer. Wnt-5a främjade magcancercellers migrering invadering, och en antikropp mot Wnt-5a motverkade det. Samma antikropp mot Wnt-5a i möss med överförd cancer i buken motverkade metastasering in vivo.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0898656812002926
I denna studie från 2013 visade in vitro-resultat visar hur Wnt-5a-signalering ökar cancercellers migrering vilket stärker att Box-5 har potential inom magcancer.
http://link.springer.com/article/10.1186/1471-2407-14-480/fulltext.html
I denna studie från 2014 studeras verkningsmekanismen av Wnt-5a vid magcancer.

Livmoderhalscancer drabbade ca 528 000 människor 2012.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4203224/ 
I denna studie från 2014 visades bl a att bland 94 patienter med livmoderhalscancer var överlevnaden över 20 %-enheter sämre bland de patienter som hade högt uttryck av Wnt-5a jämfört med de med lågt uttryck, och skillnaden var starkt signifikant. Metastaser i lymfkörtlar korrelerade med Wnt-5a. Därför har Wnt-5a-antagonisten Box-5 en potential i livmoderhalscancer.

Oral cancer drabbade ca 300 000 människor i 2012. Forskning enligt två studier indikerar att även oral cancer är en möjlig stor indikation för Box-5
http://www.oraloncology.com/article/S1368-8375(13)00383-7/abstract
Enligt denna studie av Tommy Andersson m fl från 2013 inom oral skivepiteleal cancer visades in vitro att en koncentration på 0.4 μg/ml av Wnt-5a ökade signifikant cancercellernas rörelse, liksom 150 μM Foxy-5. Box-5 å andra sidan motverkade rörelsen. En kommentar kan även här göras är att antalet Foxy-5-molekyler per milliliter som användes in vitro tydligen var avsevärt högre än antalet Wnt-5a-molekyler och även avsevärt högre än den koncentration Foxy-5 som används i Fas I-studiens högsta planerade dos vid bröst-, kolon- och prostatacancer där Foxy-5 i stället ges in vivo för att motverka tumörcellernas rörelse i enlighet med den mycket omfattande forskning som är gjord inom dessa indikationer.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jop.12292/full 
Enligt denna studie av Tommy Andersson m fl från 2014 visades bl a att Box-5 motverkar Wnt-5a-inducerad migrering in vitro i oral skivepiteleal cancer för celltyperna SCC9 och SCC25, via den icke-kanoniska WNT/Ca2+ - signaleringsvägen.

En extern studie om urinblåsecancer från 2013.
http://www.diagnosticpathology.org/content/8/1/139 
Högt Wnt-5a-uttryck i primärtumören korrelerar med allvarligare urinblåsecancer. Box-5 kan därför ha potential att förbättra sjukdomsprognosen genom att motverka Wnt-5a. Urinblåsecancer drabbade ca 430 000 patienter i världen 2012.

En extern studie om T-cellsleukemi från 2013.
http://www.bloodjournal.org/content/121/25/5045?sso-checked=true" Anti-Wnt5a therapy may prevent or reduce osteolytic lesions found in ATL patients and improve therapy outcome." Uttrycket av Wnt-5a är förhöjt i T-cellsleukemi, och Box-5 som hämmar Wnt-5a skulle därför kunna bli en lämplig läkemedelskandidat.

Fyra externa studier om bukspottskörtelcancer som drabbade 340 000 människor i världen 2012.
http://carcin.oxfordjournals.org/content/28/6/1178.long 
I den första studien från 2006 visas Wnt-5a orsakar ökad migrering, invadering och proliferation in vitro i flera olika typer av mänskliga cellinjer vid bukspottskörtelcancer.
http://www.research-degree-thesis.com/medicine-public-health/oncology/525394.html 
En kinesisk avhandling från 2012 innehåller studieresultat som visar att högt uttryck av Wnt-5a vid bukspottskörtelcancer korrelerar med metastaser i lymfkörtlar.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3556935/ 
I den tredje studien från 2013 visas att Wnt-5a motverkar apoptos (programmerad celldöd) i cancercellerna.
http://www.biomedcentral.com/1471-2407/13/496 
I en fjärde studien från 2013 visades att Wnt-5a ökade migrering och/eller invadering in vitro och in vivo i några cellinjer. Effekten på ökad överlevnad hos patienter med lågt uttryck av Wnt-5a var ca 2 månader men var inte statistiskt signifikant. Box-5 är ändå en tänkbar läkemedelskandidat och antagonist mot Wnt-5a att sätta in vid bukspottkörtelcancer eftersom in vivo-försök med möss visade att Wnt-5a orsakade metastasering i överförda cancerceller av typen PANC-1 and BXPC-3.

Två externa studier om osteosarkom.
http://www.nature.com/onc/journal/v28/n36/full/onc2009175a.htmlDen första studien från 2009 visade bl a att Wnt-5a in vitro ökade invadering i mänskliga cellinjerna SaOS-2 och U2OS.http://www.cancerci.com/content/14/1/15 Den andra studien från 2014 visade att Wnt-5a in vitro ökade migrering av mänskliga cancerceller av typen MG-63. Metastaseringen hos patienter skulle därför potentiellt kunna motverkas med Wnt-5a-antagonisten Box-5.

En extern studie från 2014 om nasopharynxcancer (NPC), vanligast i södra Kina, som drabbade 87 000 människor i världen 2012, visade enligt detta abstract
http://www.spandidos-publications.com/ijo/44/5/1774
att Epstein-Barr-virus kan uppreglera Wnt-5a i denna cancersjukdom och att in vitro-försök visade att Wnt.5a ökar migrering, invadering och prolifiering av dess cancerceller. Slutsatsen var "Our results not only reveal pro-tumorigenic effects of WNT5A in NPC but also suggest that WNT5A could be an important therapeutic target in patients with EBV-associated disease." Wnt-5a är således ett läkemedelsmål att antagonisera i denna cancersjukdom och därmed en möjlig indikation för Box-5. 
Ytterligare en studie om nasopharynxcancer från 2014
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25066400 
visar verkningsmekanismen hur Wnt-5a främjar invadering av cancerceller nämligen genom EMT.

En extern studie från 2014 om en typ av hjärncancer, gliom, visar att Wnt-5a-signalering ökar invadering och Box-5 kan därför ha potential att motverka det. Ca 256 000 patienter drabbades av olika typer av cancer i hjärnan och nervsystemet 2012. 
http://jb.oxfordjournals.org/content/156/1/29.abstract

Box-5 kan ha potential mot hudsjukdomarna psoriasis och lichen ruber planus

Av denna studie framgår att Box-5 som blockerar Frizzled-5 har potential att motverka psoriasis. Wnt-5a och dess receptor Frizzled-5 är uppreglerade i denna sjukdom.
http://europepmc.org/articles/PMC2670517/
Även i hudsjukdomen lichen ruber planus har Box-5 en potential genom att verka som antagonist till Wnt-5 enligt denna studie från 2015
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ced.12561/abstract

Kalkyler för målkurs 640 kr 2015 i WntResearch avseende 21 cancerindikationer för Foxy-5 och Box-5 och målkurs 570-1320 kr med dessutom invägd sannolikhet för uppköp 2015

I aktieanalysens målkurskalkyl för enbart Foxy-5:s 3 huvudindikationer avsågs ca 4.1 miljoner patienter totalt 2012, dvs ca 37 % av alla Foxy-5- och Box-5-indikationers patienter. Hälften av dessa patienter dvs de med lågt uttryck kan man räkna med kan komma att ha nytta Foxy-5. Sedan tillkommer en potential för 2.1 miljoner patienter inom 7 ytterligare möjliga Foxy-5-indikationer varav drygt 1 miljon kan antas ha nytta av Wnt-5a . Alltså ca 50 % ytterligare patienter ungefär. Observera att sannolikheten för framgång i Fas I-II bedöms vara högst i bröst- och prostatacancer (70 %) och lägre (50 %) i koloncancer. Viktat är den ca 63 %. För de 5 övriga Foxy-5-indikationerna är den implicita sannolikheten satt till noll i analysen eftersom jag inte har räknat på dem eftersom mindre "bevisning" där ännu existerar i den prekliniska forskningen, men detta är naturligtvis en kraftig underskattning i analysen. 
En sannolikhet för framgång på ungefär knappt hälften av ovanstående dvs ca 30 % i Fas I-II borde åtminstone vara motiverad med de prekliniska resultat som finns. Det är i underkant av ett statistiskt genomsnitt för småmolekyler inom cancerforskning i Fas I-II på över 34 %, speciellt om man beaktar att Fas I-studien inte har nått toxisk nivå innan den högsta dosnivån nr 8. 
Det medför ett extra målkursbidrag för de 7 övriga Foxy-5-indikationerna på omkring 30/63 m a p framgångsmöjligheten i Fas II multiplicerat med ca 51 % för det relativa antalet patienter multiplicerat med målkursen nu 470 kr = ca 114 kr. Antar vi att Foxy-5 når dessa indikationer i genomsnitt 3 år senare än de tre huvudindikationerna medför ett 20 % avkastningskrav att värdet sjunker till ca 66 kr. Vidare förkortas patenttiden med ca 3/8 och värdet av målkursbidraget sjunker till ca 41 kr per aktie. Således blir Foxy-5 värt 470 kr + 41 kr = 511 kr.
För Box-5 är det drygt 4.95 miljoner patienter inom 11 olika cancerindikationer och även i detta fall är det rimligt att utgå ifrån att hälften har ogynnsamt uttryck av Wnt-5a. För Box-5 är sannolikheten för framgång i Fas I-II försiktigtvis satt till 25 % jämfört med den för de övriga Foxy-5-indikationerna ca 30 % och jämfört med drygt 34 % för ett statistiskt genomsnitt. På motsvarande sätt skulle Box-5 efter patientantal-proportionering, 3 år längre patenttid än de 7 sekundära Foxy-5-indikationerna och riskjusteringsfaktor 25/30 kunna motiveras ge ett målkursbidrag på omkring 4.95/2.1 x 8/5 x 25/30 x 41 kr = ca 129 kr
Totalt skulle därför en målkurs inkluderande alla 21 cancerindikationer där Foxy-5 och Box-5 har vetenskaplig grundad potential bli 511 kr + 129 kr = 640 kr
Vill man även väga in en uppköpschans redan i år kan det efter nyheterna 26 feb - 3 mars vara befogat att anta en 50 % sannolikhet för uppköp av WntResearch för mellan 500 och 2000 kr per aktie. Det ger en målkurs för WntResearch 2015 inkl "allt" på 50 % x (500 till 2000 kr) + 50 % x 640 kr = ca 570 till 1320 kr

Disclaimer
Observera att jag förstås frånsäger mig allt ansvar för eventuellt dåliga råd och/eller aktieanalyser. Var och en handlar självklart aktier på eget bevåg. Jag vill främst vara en inspirationskälla för egen research på de aktier som jag skriver om, precis som jag själv ibland följer upp andras tips med egna analyser. Jag kan inte garantera att basinformationen och kalkylerna i analyserna är 100 % korrekta, men jag försöker rätta till eventuella fel etc löpande - i ordets bildliga betydelse. Alla aktieplacerare som liksom jag väljer aktier på fundamental grund rekommenderas att läsa företagets senaste årsredovisning, prospekt, delårsrapporter, PM etc vilka ger en utmärkt grund att stå på ofta även när det gäller att bedöma köpvärdheten och trovärdigheten i företagets eventuella mål och prognoser. I några fall genom årens lopp har jag tyvärr stött på bolag vars lednings information varit vilseledande vilket dessutom kan vara svårt att upptäcka i tid innan kursen har rasat. Även om man har räknat rätt i sin analys så blir det fel om informationen från bolaget som kalkylerna bygger på är oriktig. Jag vill också påpeka att jag ofta är i grunden ganska långsiktig (något kvartal till något år eller ibland t o m över det i placeringshorisont) med mina innehav men att jag med en del av en aktiepost kan försöka öka avkastningen ytterligare genom att sälja aktier om kursen känns kortsiktigt nära en topp eller nära min målkurs och omvänt köpa (tillbaka eller öka) om kursen bedöms ha fallit överdrivet. Dessutom byter jag ändå ibland ut hela absolut sett köpvärda aktieinnehav om något eller några ännu bättre nya placeringsalternativ dyker upp enligt min bedömning.