.

 

Observera att det naturligtvis är tillåtet för den som så önskar att på sedvanligt sätt citera valda textavsnitt om aktier härifrån och t ex publicera alstren på aktieforum med angivande av källan t ex www.loparn.com .



WntResearch och Tobii är långsiktiga portföljinnehav sedan 2013 resp. 2015 och de kommenteras och analyseras på denna sajt. 
Jag förväntar mig att dessa två aktieslag med stor sannolikhet kan flerfaldigas i kurs mellan 2017 och senast 2020, och främst därför söker jag inte aktivt efter ytterligare placeringsalternativ tills vidare. 






Sedan aktieanalysen av WntResearch som jag och PhD A-C Engwall gjorde i mars-april 2013 publicerades hade kursen knappt 5-faldigats till årsskiftet 2016/2017 efter att som mest ha 10-faldigats till i början på november 2015. Sannolikheten för att läkemedelskandidaten Foxy-5 i slutändan blir marknadsgodkänd kan bedömas vara mycket hög numera.


Schematiskt något förenklat kan WntResearchs läkemedelskandidat Foxy-5:s stora framgångschans att fungera i slutändan beskrivas så här, där grönmarkerat avser redan uppnådda resultat och kunskaper och blåmarkerat väntade framtida utfall :

Kroppseget protein Wnt-5a --> Frizzled-5-receptorn 


Uppkomst av flera visade antimetastaseringseffekter av Wnt-5a på mänskliga cancerceller i de tre huvudindikationerna =>

En mycket stor statistiskt VISAD gynnsam effekt av att ha ett naturligt högt Wnt-5a-uttryck jämfört med lågt eller inget på metastaseringen och medianöverlevnaden uppgående till ca 2-8 år enligt olika forskargruppers studier på sammanlagt över 2000 cancerpatienter i de tre huvudindikationerna har sannolikt fått sin förklaring av dessa antimetastaseringseffekter

=>

Behandla tidigt efter cancerdiagnos tillräckligt länge cancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i de tre huvudindikationerna med "Wnt-5a-härmaren" Foxy-5 --> Frizzled-5-receptorn

+

Uppkomst av flera, med Wnt-5a gemensamma, visade antimetastaseringseffekter av Foxy-5 på mänskliga cancerceller i de tre huvudindikationerna =>

En kvalitativt liknande gynnsam effekt kan VÄNTAS av Foxy-5 på metastaseringen och medianöverlevnaden uppgående till en kliniskt relevant storlek hos grupper av cancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i de tre huvudindikationerna(eftersom Foxy-5 binder till samma receptor som Wnt-5a, med nästan precis samma antimetastaseringseffekter, och når och kan signalera relevant i cancercellerna enligt Fas Ib-studien och eftersom effekten av Wnt-5a är så stor på medianöverlevnaden)

WntResearchs VD skriver i rapporten 24 februari att bolaget "bedömer att steget in i fas 2 under 2017 kommer öka värdet i Foxy-5-projektet markant och rendera ett omfattande intresse från omvärlden. Foxy-5 har potential att radikalt förändra behandlingen av breda grupper cancerpatienter, och vi är fast beslutna om att på ett professionellt och tidseffektivt sätt bidra till att läkemedelskandidaten så snabbt som möjligt blir tillgänglig för de patienter som behöver den ", vilket bäst sker genom att omgående sluta ett avtal om Foxy-5 med Big Pharma. 

I presentationen i Göteborg 8 mars betonade VD att tidpunkten för ett partneravtal inte är fixerad till t ex efter Fas II-start. Vidare upprepade han att den redan visade biologiska signalen av Foxy-5 i Fas Ib-studien är viktig, och även om den antimetastatiska effekten inte är direkt bevisad i människa ännu hävdade VD att den är det "indirekt". 
Som framgår nedan förklarar jag mer ingående varför man i detta fall av den visade biologiska signalen kan dra en långtgående slutsats om närheten till slutgiltig vetenskaplig framgång med Foxy-5. 


CSO Tommy Andersson visade i sin presentation 22 mars för första gången ett diagram från Fas Ib-studien som indikerade att patienterna fick den allra starkaste biologiska effekten mätt på mediannivå av genuttrycksförändringar i Fas Ib-studien på den dosnivå som låg närmast över Fas I-studiens högsta nivå (dvs 1.8 mg/kg) vilken nu bl a av detta skäl har valts att användas i Fas II-studien, men alla 4 dosnivåer i Fas Ib-studien gav en tydlig biologisk signal enligt bolagets tolkning av diagrammet vilket är mycket bra. 

Det viktigaste är nämligen ATT en tydlig relevant biologisk signal av Foxy-5 uppkommer som visar att Foxy-5 verkligen når cancercellerna och därmed kan signalera genom dess och Wnt-5a:s gemensamma receptor Frizzled-5 och vilket medför att önskad antimetastaserande signalering högst sannolikt kommer uppkomma i framtida Fas II-studier i cancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören, liksom sker av Foxy-5 och Wnt-5a i många olika in vitro-studier i de tre huvudindikationerna, och där signaleringen i Wnt-5a-fallet enligt retrospektiva studier på långt över 2000 cancerpatienter är naturligt associerad med ökad medianöverlevnad på ca 2-8 år i de tre huvudindikationerna.
Den stora betydelsen och konsekvenserna för framgångchansen med Foxy-5 av en visad biologisk signal i Fas Ib-studien har jag utförligare beskrivit tidigare här :

Tommy Andersson berättade dessutom om att den patentansökan man har lämnat in efter Fas I-studien gäller en metod som utnyttjar att man har funnit en likartad biologisk signal i form av mRNA-förändringar i blodceller som i tumörvävnad vilket gör att biopsier inte behöver tas för vissa ändamål som t ex för att försöka utreda varför någon patient inte svarar på behandlingen. Detta fynd stärker även tolkningen av diagrammet över mRNA-förändringarna enligt presentationens slide 21 som ett utslag av en av Foxy-5 orsakad biologisk aktivitet, dvs att Foxy-5 verkligen når tumörcellerna och kan signalera. Att det uppkommer liknande mönster av biologiskt svar på mRNA-uttryck av Foxy-5 i cancerceller och blodceller är dock inte oväntat eftersom Wnt-5a har visats ha betydelse för även vita blodkoppars rörelse och deras receptor Frizzled-5 finns uttryckt där.
Tommy Andersson berättade efter presentationen att Läkemedelsverket tyckte den planerade Fas II-studien såg ut som en Fas III-studie. Uppföljningstiden kommer bli relativt kort eftersom tid till metastasering blir primärt effektmått och patienterna befinner sig i stadium III då cancern har spridit sig till några närbelägna lymfkörtlar men ännu inte gett upphov till metastaser i andra organ och i det tillståndet uppkommer metastasering relativt fort. Dessutom kommer man använda en nyutvecklad svensk metod som med blodprov på cirkulerande tumörspecifikt DNA kan förutspå metastasering nästan redan ett år innan den realiseras som en av läkare kliniskt diagnostiserbar metastas, och man hoppas det kommer ge ytterligare kortare uppföljningstid. 

Observera att Tommy Andersson sa efter presentationen att det är 3 st Big Pharma som är intresserade av Foxy-5 och har CDA-avtal, vilket inte utesluter att det finns fler seriösa intresserade utan formellt avtal om insyn i studiedata. Det kan öppna upp för ett riktigt högt avtal gällande Foxy-5 värdemässigt, kanske i paritet med t ex mitt kalkylerade målkursintervall kalkylerat på 

Bolaget borde egentligen officiellt bekräfta detta konkreta intresse från Big Pharma. Det skulle sannolikt medföra kursuppgång och att kassan förstärks med 9-12 Mkr av teckningsoptioner av serie 2 som förfaller i juni ! 
Big Pharma borde vara angelägna om att nå ett avtal inom kort och att starta fler Fas II-studier för att så snabbt som möjligt nå ut till patienterna med Foxy-5 så brett som möjligt.

PhD A-C Engwall kommenterade diagrammet från Fas Ib-studien med genuttrycksförändringar vid olika dosnivåer av Foxy-5 :

"Jag tror att de analyserat alla geners mRNA uttryck i det humana genomet. Det är lätt idag då det finns färdiga chip som innehåller allt man behöver. Det komplexa och tidskrävande är analysen efteråt av all information som genereras av experimentet. Patienterna är sin egen kontroll och även om man gör ett urval av de 10 högst uttryckta generna i respektive patient så tror inte att det rör sig om en naturlig variation. Min erfarenhet är att när mRNA ökar i uttryck med en faktor 2 eller mer så rör det sig om ett ordentligt förändring av transkriptionsnivåerna. Detta visar att Foxy-5 når sitt mål dvs cancercellerna och påverkar dem. Man visar att det finns en biologisk effekt på cancercellerna i metastasen eller primärtumören man analyserat. Vilken effekt Foxy-5 har på cancerceller av den typ man studerat vet man från prekliniska studier och djurstudier. Dosen man valt för fas II är ungefär densamma som gett bäst effekt i djurstudier omräknat till människa. 

Jag har pratat med Tommy Andersson och min bedömning är att han är en seriös forskartyp som snarare är kritisk och försiktig i sina uttalanden än en säljartyp som är en obotlig optimist och tolkar allt till det bästa. När han uttalar sig optimistiskt om projektet tar åtminstone jag detta som en stark köpsignal."

Presentationen av Foxy-5-projektet som CSO Tommy Andersson höll 22 mars är oerhört pedagogisk och kan ses i efterhand här :

Här i en signatur "Maimimamis" inspelning från 22 mars utfrågas CSO Tommy Andersson efter presentationen och han säger en hel del ! https://www.youtube.com/watch?v=UmgmBwwZM2s 

T ex "Vi kunde inte drömt om bättre resultat", syftande på Fas Ib-studien. Och han förklarar lite om de 3 stora intresserade läkemedelsbolagen. Han säger även att bolaget har flera olika finansieringsalternativ för Fas II-studien.

Även om det skulle bli en nyemission av företrädestyp innan Fas II-studien planeras starta senare under 2017, då finansieringen ska vara klar, bör nedsidan i aktiekursen vara ytterst begränsad jämfört med uppsidan efter ett avtal eller uppköp, och speciellt nedsidan fram till några månader efter en eventuell nyemission eftersom aktiekursen kan väntas gå upp igen som vid motsvarande tidigare nyemissionstillfällen under 2013, 2014 och 2016. VD nämnde f ö  förvärv av hela bolaget som en möjlighet på presentationen 8 mars.



PM:et 24 november 2016 
https://www.aktietorget.se/NewsItem.aspx?ID=81129
från WntResearch innebär att tydlig biologisk effekt setts på relevanta genuttryck i cancerpatienter, vilket bekräftades i ett nytt PM 21 februari 2017. 
Underlag erhölls därför för att ( f ö i enlighet med min gissning innan) välja dosnivå nr 9 med Fas I-studiens beteckningar extrapolerade (1.8 mg/kg) till Fas II-studien enligt ett PM 21 mars 2017 vilken planeras starta 2017. 

Storleken på Fas II-studien kunde enligt det första PM:et minskas och uppföljningstiden kortas ned, och Läkemedelsverket har varit med i den designprocessen. Dessutom påpekades att Big Pharma eller "globala läkemedelsföretag" har gett liknande input och följaktligen har åtminstone några av dessa god insyn i Foxy-5-projektet och torde vara bland de "potentiella licenstagare" som man "för kontinuerlig dialog med" som PM:et refererar till. Min egen teori är att den minskade studiestorleken beror på att man kan ha fått besked om att återfallsfri överlevnad kan bli primärt effektmått i stället för överlevnad eftersom metastaser orsakar nästan all död i cancer och kommer redan en tid före det att man avlider i cancer.

CSO Tommy Anderssons forskargrupp har i många tidigare in vitro-försök visat att Foxy-5 har kvalitativt sett samma antimetastaserings-effekt på flera olika cancercelltyper som målmolekylen Wnt-5a har på t ex mänskliga cancerceller i de tre huvudindikationerna bröst-, kolon- och prostatacancer och för högt Wnt-5a-uttryck är det dessutom visat att det höjer medianöverlevnaden (eller återfallsfria dito) med omkring 2-8 år i de tre huvudindikationerna jämfört med om Wnt-5a-uttrycket är lågt eller saknas i primärtumören. 
Så eftersom Foxy-5 efter de förändrade relevanta genuttrycken i Fas Ib-studien genom en tydlig biologisk signal har visats nå sin och Wnt-5a:s receptor Frizzled-5, vilken är visad knuten till deras antimetastaseringseffekter i de tre huvudindikationerna, varför skulle då inte Foxy-5 göra något liknande m a p överlevnadseffekt om doseringen av Foxy-5 sker på ett lämpligt sätt och startar tidigt efter diagnos och pågår tillräckligt länge ? 
Wnt-5a är en ca 60 ggr större molekyl än Foxy-5 och har därför många fler möjliga associationspunkter till olika receptorer och kan just därför binda till många andra receptorer med tillräcklig styrka än Frizzled-5. Därför är Wnt-5a-molekylen själv inte lämplig som läkemedelskandidat eftersom den inte skulle nå fram till de cancercellernas receptorer. 
I detta sammanhang är det intressant att det är visat i flera externa in vitro-studier att Wnt-5a skulle kunna ge upphov till för cancerpatienterna ofördelaktig cellsignalering genom receptorn Frizzled-2 i bröst-, kolon- och prostatacancer och i koloncancer även genom Frizzled-7  trots den totalt sett mycket gynnsamma nettoeffekten på medianöverlevnaden, men det undviks med Foxy-5 som sannolikt enbart binder med tillräcklig styrka till Frizzled-5 tack vare att den togs fram på kemisk väg i en nedskalningsprocess som ett minsta genom en formylgrupp stabilicerat peptidfragment (6 aminosyror) av Wnt-5a som gav samma antimetastaseringseffekt på bröstcancerceller in vitro som Wnt-5a. Det visades då dessutom att både Wnt-5a och Foxy-5 gav upphov till denna gynnsamma effekt genom att signalera genom Frizzled-5 och att det inte skedde genom Frizzled-2.

Världens första specialiserade antimetastaseringsläkemedel i bröst-, kolon- och/eller prostatacancer bör därför nu vara på gång på allvar med i cancersammanhang relativt stor överlevnadshöjarpotential vilket ytterst beror på att det Foxy-5 motverkar dvs metastaseringen svarar för ca 90 % av dödsfallen i cancer. Utan metastasering är överlevnaden i cancer avsevärt högre än med metastasering. Vid få tillfällen som t ex i hjärncancer kan det räcka med en primärtumors tillväxt för att dö i cancer (fast även i det fallet kan mer lokala spridningsmekanismer spela roll).


Ett Kaplan-Meier-diagram från en retrospektiv studie 
visar att den metastasfria medianöverlevnaden i bröstcancer ökade med åtminstone 8 år, men sannolikt betydligt mer, om uttrycket av Foxy-5:s målmolekyl Wnt-5a var högt kontra lågt uttryck. 
Gemensamma mekanismer för antimetastaseringseffekt av Foxy-5 och Wnt-5a är mycket väl visade in vitro med olika mänskliga bröstcancer-celltyper i 4 olika antimetastaseringsexperiment där Foxy-5 och Wnt-5a gör samma sak (och även visat på bröstmuscancerceller och med stark antimetastaseringseffekt in vivo i möss i 4 andra olika experiment där Foxy-5 och Wnt-5a också gör samma sak).
Kommer Foxy-5 vara i närheten av en sådan enormt stor effekt på bröstcancerpatienter med lågt eller inget Wnt-5a som naturligt högt Wnt-5a ger ? Ja efter Fas Ib-studiens utfall så varför inte om doseringen är bra och behandlingen pågår tillräckligt länge ?


I koloncancer, som Fas II-studien ska gälla (och även rektal cancer enligt en interimsanalys av en under 2017 pågående retrospektiv studie), visar ett Kaplan-Meier-diagram från en retrospektiv studie från 2016 att medianöverlevnaden ökade med minst ca 8 år om patienterna hade både högt Wnt-5a-uttryck och högt 15-PGDH-uttryck jämfört med lågt uttryck, och det är visat att både Foxy-5 (och Wnt-5a) in vitro på två olika typer av mänskliga koloncancerceller kan höja15-PGDH och motverka betacateninsignalering vilket högst sannolikt sker genom deras receptor Frizzled-5. 
Av två andra Kaplan-Meier-diagram från samma studie framgår att med lågt uttryck av Wnt-5a blev överlevnaden lika låg som med både lågt Wnt-5a och 15-PGDH eftersom man inte någon gång fann högt 15-PGDH när Wnt-5a var lågt. Det omvända gällde ej, så vid högt Wnt-5a oaktat nivån på 15-PGDH var medianöverlevnadseffekten av Wnt-5a ca 4 år i stället liksom enligt en tidigare retrospektiv studie i koloncancer också av Tommy Anderssons forskargrupp över enbart Wnt-5a:s effekt.
Det intressantaste är kanske att medianöverlevnaden vid lågt 15-PGDH (oaktat Wnt-5a-uttrycket) var ca 3 år, medan vid lågt Wnt-5a (som ju innebar lågt 15-PGDH) ca 2 år, vilket visar att det bör finnas ytterligare en, av 15-PGDH oberoende, mekanism för överlevnadseffekt av Wnt-5a i koloncancer. Samma diagram visar också att överlevnadseffekten av enbart högt 15-PGDH var hela 7 år, vilket innebär att Foxy-5 via dess 15-PGDH-höjande effekt bör ha en mycket stor överlevnadshöjar-potential även om den av 15-PGDH oberoende effekten som tycks vara relativt måttliga ca 1 år enligt ovan skulle uppkomma via en annan receptor för Wnt-5a än Frizzled-5 som Foxy-5 binder till vilket dock dessbättre inte nödvändigtvis behöver vara fallet. 
Länk till dessa 3 Kaplan-Meier-diagram finns här 
En extern koloncancerstudie har dessutom visat att Wnt-5a kan motverka EMT-processen in vitro genom att motverka betacateninsignalering, och även det senare gör Foxy-5 in vitro enligt Tommy Anderssons forskargrupps studie från augusti 2016. Det är även visat att  prostaglandin E2 som 15-PGDH kan nedreglera gynnar cancerstamcellers tillväxt i koloncancer enligt en extern studie in vitro och in vivo och därför kan Foxy-5 och Wnt-5a även ha en potential att motverka cancerstamceller i koloncancer via uppreglering av 15-PGDH.
Allt detta tillsammans med nyheten 24 november 2016 är väldigt lovande inför Fas II-studiens koloncancerindikation där Foxy-5 uppenbarligen har en mycket stor medianöverlevnadshöjar-potential vid en lämplig dosering. 
Det är svårt att se någon stor risk att Foxy-5 skulle misslyckas i en väldesignad Fas II-studie i koloncancer med den mycket starka kopplingen mellan Wnt-5a/15-PGDH och kraftigt ökad medianöverlevnad och att man nu har visat att Foxy-5 i cancerpatienter kan nå och signalera genom dess med Wnt-5a gemensamma "antimetastaseringsreceptor" Frizzled-5. 
Den planerade Fas II-studien ska göras på patienter som får kemoterapi med FOLFOX liksom den nu pågående retrospektiva studien vilket möjligen kan påverka medianöverlevnadseffekten något i någon riktning jämfört med de relaterade Kaplan-Meier-kurvorna ovan, fast även i de fallen hade patienterna också fått kemoterapi och sannolikt delvis samma eftersom FOLFOX innehåller 3 olika komponenter varav den senaste tillkom med början efter år 2002.

Även i låggradig prostatacancer har Foxy-5 en stor potential i cancersammanhang för överlevnadshöjareffekt, även om den är mycket större i bröst- och koloncancer, som framgår av detta Kaplan-Meier-diagram från en retrospektiv studie.
Högt Wnt-5a gav enligt en överslagskalkyl med utgångspunkt från detta diagram en ökad genomsnittlig biokemiskt återfallsfri överlevnad med över 2 år jämfört med lågt Wnt-5a. I samma studie visades att både Wnt-5a och Foxy-5 in vitro motverkade två olika typer av mänskliga prostatacancercellers invasion.

Dessa 5 olika Kaplan-Meier-diagram länkade ovan är hämtade från Tommy Anderssons forskargrupps studier publicerade 2002, 2016 resp 2011. Det finns några fler liknande Kaplan-Meier-diagram, och även från externa forskargrupper, som stödjer en i cancersammanhang mycket stor Wnt-5a-effekt på medianöverlevnaden  i alla de tre huvudindikationerna. 


Den riskvägda målkursen avseende enbart WntResearchs Foxy-5-projekt är 595 - 953 kr per aktie 2017 i min analys (Box-5 i preklinisk fas ingår inte i värderingen) givet att ett exit-avtal i någon form uppnås senast 2017 så att värdeskapande finansiering fås för Fas II-studier i de tre huvudindikationerna. 
Ett sådant avtal har en bedömd potential för ett faktiskt fundamentalt värde i storleksordning inom intervallet 600-1500 kr per aktie avhängigt av antalet intresserade Big Pharma, och extrapolerat bl a från Roches/Genentechs uppköp av Seragon med ett bröstcancerprojekt i Fas I i juli 2014 för motsvarande ca 300 kr + ev milestones 500 kr räknat per WNT-aktie och där förmodligen ägarna av Seragon fick en större andel av förväntade framtida vinster jämfört med sedvanliga licensavtal. 
Foxy-5 har sannolikt en betydligt större reell värdepotential som potentiellt världens främsta specialiserade antimetastaseringsläkemedel i flera stora cancerindikationer och med ett mycket omfattande forskningsunderlag framforskat sedan 2001 av framför allt CSO Tommy Anderssons forskargrupp.
Foxy-5 har sannolikt även en större värdepotential än cancerläkemedlet Avastin som sålde för ca 58 miljarder 2015 trots att det senares överlevnadseffekt kan räknas i någon eller några få månader inom några cancerindikationer, medan Foxy-5 ska efterlikna Wnt-5a-signalering vilken i sin tur är associerad med storleksordningen hela 2-8 års (metastasfri) överlevnadsfördel i bröst-, kolon- och prostatacancer enligt något 15-tal vetenskapliga studier studier på långt över 2000 cancerpatienter. 
Foxy-5 har dessutom i flera olika publicerade in vitro- och i ett par in vivo-försök hittills matchat Wnt-5a:s antimetastaseringseffekt mycket väl. Därutöver finns ytterligare in vitro- och in vivo-studier publicerade som visar på anticancermekanismerna av Wnt-5a vilka tillsammans bra förklarar den kliniskt observerade mycket stora överlevnadseffekten. Sammanlagt ett 40-tal vetenskapliga artiklar med många fler delresultat stödjer på detta sätt Foxy-5 i de tre huvudindikationerna.
Ett uppköpsbud som är extremt högt jämfört med aktiekursen i ett marknadsnoterat bolag är ovanligt men inom biotech kan det ske ty Tobira Therapeutics mer än 8-faldigades mellan 19 och 23 september 2016 efter ett bud från Allergan. 


"När man inbillar sig att man har större kunskaper om Wnt än både Tommy Andersson och Löparn och hans fru lider man av svårt storhetsvansinne. Tommy Andersson har enormt mycket fakta bakom sig och Löparn och hans fru är ett helt oslagbart par inom biotech. Trollen bara svamlar och ljuger. De är ju inte alls inlästa på Wnt, vet inte ens vad meningen är med fas 1 "

En klarsynt observation ovan från ett aktieforum.
WNT-kursen är således väldigt låg jämfört med välunderbyggda fundamentalt baserade värderingar, och chansen för ett kraftigt kursdrivande avtal med BigPharma mot All Time High i aktiekursen finns fortfarande innan finansiering av Fas II-studien väntas ske senast under hösten 2017 bl a eftersom båda parter bör ha ett starkt ekonomiskt incitament för ett sådant samarbete som innebär att värdeskapande Fas II-studier (och senare eventuella Fas III-studier) med Foxy-5 även i bröst- och prostatacancer ska kunna finansieras, initieras, genomföras och avslutas så fort som möjligt.
Om inget uppköp eller avtal om Foxy-5 eller annan finansiering nås ökar givetvis risken för en ny kortsiktigt kurspressande nyemission, men det finns exempel på nyemissionsbesked i biotechbolag som tvärtom följdes av kursuppgång i stället.
Den under flera år framöver långsiktige aktieägaren bör oavsett mest sannolikt få en mycket god avkastning förutsatt att man tecknar sin andel i en eventuell stor nyemission 2017.



-----------------------------------