Sök och visa officiell musik video   -> 




 

  

    Asfaltlöparen löparn

      Över en MILJON besök redan år 2000









Aktieportfölj : WntResearch, Immunicum, PledPharma, NeuroVive och Dignitana


WntResearch noterat på Aktietorget har dominerat aktieportföljen ända sedan våren 2013 och tillhör de absolut främsta kursvinnarna sedan analysen kom i april 2013 vid kurs 7.75 kr och har flerfaldigats i kurs (som mest +414 % per 20 augusti  2014 då ATH 39.80 kr nåddes och högsta stängningskurs 38.80 kr noterades också 20 augusti 2014) men har fortfarande en enorm kurspotential på 1/2-3 års sikt och en fantastiskt attraktiv risk/reward som framgår av den mycket omfattande vetenskapligt betonade djupanalysen längre ned på denna sida gjord av mig och PhD Ann-Cathrin Engwall och vilken jag starkt rekommenderar alla intresserade att läsa noga innan ett eventuellt aktieköp i WNT.
Chansen för succé och mångfaldigad kurs i WNT bedöms till över 70 % på allmänt kända fundamenta och risken för totalt fiasko till långt mindre än 30 % men den är ändå så hög att en försiktig placerare inte bör satsa mer i WNT än han eller hon har råd att förlora. Målkursen är 302 kr 2015 på för marknaden kända fundamenta men ett eventuellt uppköp bör ge ett avsevärt bättre utfall. I målkursen ingår ännu inte 6 st möjliga ytterligare Foxy-5-indikationer och 10 st Box-5-indikationer inom cancer. Inkluderas alla dessa skulle den bli omkring 400 kr 2015.
En videoupptagning från WntResearchs presentation i Stockholm 13 nov 2014 rekommenderas !


Immunicum är aktieportföljens senaste mycket stora tillskott på enormt gynnsam kursnivå kring 16-17 kr i snitt med en risk/reward alltmer framstår som att vara i fantastisk WNT-klass m a p den riskvägda vetenskapligt grundade potentialen som omfattar en majoritet av samtliga cancerfall i världen. Det gäller en mer konkurrensutsatt del av cancermarknaden men samtidigt är framgångsmöjligheterna mycket stora tack vare unika fördelar hos det terapeutiska cancervaccinet INTUVAX. Bolagets senaste årsredovisning publicerad i november 2014 är oerhört informativ http://www.immunicum.se/wp-content/uploads/2014/11/Immunicum-%C3%A5rsredovisning-1314.pdf Analysen nedan som färdigställdes 1 nov 2014 i dess första version har nu en riktkurs på 137 kr men det finns en ytterligare uppsida i den m a p INTUVAX pris, marknadspenetration och sannolikheten för att INTUVAX når marknaden.

First North-noterade cancerforskningsbolaget Immunicums teknologi http://www.immunicum.se/teknologi/ 
innebär utveckling av standardiserade individualiserade behandlande vaccinterapier mot cancer baserade på allogena (från främmande personer) dendritceller. 2011 tilldelades upptäckaren av dendritceller och deras betydelse i immunologiska reaktioner nobelpriset i medicin. Genom att använda allogena dendritceller utnyttjar Immunicum den välkända starka mekanismen i immunförsvaret vilken t ex måste motverkas med medicinering vid organtransplantationer och det var så idén till INTUVAX uppstod att istället utnyttja denna mekanism.
INTUVAX injiceras intratumoralt och utnyttjar patientens egen tumör som antigenkälla med hela dess uppsättning av unika tumörantigener medan många konkurrenter använder endast ett eller ett fåtal antigener. 
Mycket lovande överlevnadsdata för en grupp bestående av 5 svårt sjuka njurcancerpatienter från bolagets genomförda Fas I/II-studie med INTUVAX har presenterats under hösten 2014. Dessa högriskpatienter hade per november en förlängd medianöverlevnad på över 9 månader dvs mer än dubbelt så lång medianöverlevnad som vad standardbehandlade patienter med tyrosinkinashämmare brukar ha. Dessutom fick inte patienterna i Fas I/II-studien tyrosinkinashämmare under de första 9 månaderna. 
För en grupp bestående av 6 patienter, varav 5 ännu var vid liv, med mindre aggressiv njurcancer med förväntat längre överlevnad var uppföljningstiden så långt inte tillräcklig för att utfallet skulle kunna fastställas. Inga säkerställda biverkningar noterades pga INTUVAX, men en potentiell sådan i form av snabbt övergående feber.
Den mest intensiva och generella intratumorala infiltrationen av CD8+ T-celler som någonsin har rapporterats i solida tumörer uppnåddes av INTUVAX i 5 av 12 patienter och kraftig i ytterligare 2 patienter.


Ett urval vetenskapliga publikationer som stödjer Immunicums teknologi finns här

En större Fas II-studie ska följa i början av 2015 och är redan finansierad. Ca 0.34 miljoner patienter drabbades av njurcancer i världen 2012. Exit i form av utlicensiering ska ske efter Fas II. 
Immunicum har ytterligare tre projekt varav ett är levercancer med en pågående Fas I/II-studie som beräknas vara avslutad Q3 2015. Interimsresultat kan väntas redan i slutet av 2014.  
Ca 0.78 miljoner patienter drabbades av levercancer i världen 2012 och år 2020 väntas levercancer ha blivit världens vanligaste cancersjukdom. 
Potential finns för INTUVAX i alla solida tumörtyper som t ex i bröst-, lung-, prostata-, bukspottskörtel- och sköldkörtelcancer vilka drabbade ca 5.2 miljoner patienter i världen 2012. 

VD i Immunicum presenterade bolaget  i juni 2014 :
Av den presentationen framgår t ex att exit efter Fas II görs för att de vill optimera marknadsvärdet av INTUVAX eftersom det kan väntas fungera i många olika cancerindikationer även med Immunicums befintliga plattformsteknologi. Därför vill de inte sälja ut sig för billigt i ett för tidigt utvecklingsstadium. INTUVAX har tre stora konkurrensfördelar, varav en avser tillverkningskostnad och två effekt :

1. En stor fördel gentemot konkurrenter inom cancervacciner är den avsevärt lägre produktionskostnaden för INTUVAX eftersom dendritceller inte behöver tas ut från varje patient och prepareras innan de åter injiceras. De använder istället vita blodkroppar som är biprodukt vid blodgivning och renar fram dendritceller som kan ges till många patienter.

2. Med Immunicums teknik utnyttjas effektivt den enskilde patientens specifika tumörantigenuppsättning som med metoden presenteras i sin helhet för immunförsvaret och skapar ett komplett immunsvar vilket är huvudorsaken till INTUVAX:s höga effekt och breda tillämpningspotential inom egentligen alla olika cancerindikationer med solida tumörer.

3. Dendritcellerna som injiceras triggar dessutom i sig igång ett extra starkt immunsvar eftersom man således injicerar dendritceller från andra människor och inte patientens egna.

Därför blir INTUVAX med dess allogena dendritceller billigare att producera och effektivare än konkurrenternas terapeutiska vacciner som bygger på autologa (kroppsegna) dendritceller. Det första och hittills såvitt känt enda terapeutiska cancervaccinet Provenge utvecklat av Dendreon vilket fick marknadsgodkännande i USA 2010 hade visat en ökad överlevnad på drygt 4 månader inom metastaserande prostatacancer i en Fas III-studie. Prisnivån ligger på över den dubbla mot vad som f n antagits för INTUVAX i denna analys.

Totalmarknaden för olika lanserade immunoterapier mot cancer väntas växa enormt kraftigt enligt en prognos från Citigroup och kan inom 10 år uppgå till 35 miljarder USD och användas i 60 % av cancerfallen. Cancervacciner kommer utgöra en betydande del av denna marknad. Det medför att licensaffärer sannolikt kommer att slutas till mångmiljardbelopp i kronor för t ex delmarknaden terapeutiska cancervacciner framtagna av framgångsrika forskningsbolag med tillräckligt bra kliniska effektdata etc.

Enligt flera år gammal statistik passerar ca 33 % av biologiska läkemedel Fas II framgångsrikt. I den statistiken ingår projekt där även produktionen sker biologiskt vilket innebär en ökad riskfaktor för läkemedlets molekylära struktur och effekt medan INTUVAX utgår från befintliga dendritceller. INTUVAX har dessutom redan mycket lovande överlevnadsdata på njurcancerpatienter från Fas I/II inför en fullt finansierad större Fas II-studie med start 2015. Sannolikheten för framgång i den exit-grundande Fas II-studien kan därför bedömas vara relativt hög eller uppskattningsvis omkring 60-70 %. Från efter Fas II till marknadsgodkännande är den statistiskt härledda sannolikheten 50 % enligt samma källa http://www.iom.edu/~/media/Files/Activity%20Files/Disease/NCPF/2013-FEB-11/DiMasi.pdf 
Därmed skulle sannolikheten i nuläget för INTUVAX att nå marknaden inom njurcancer kunna bedömas till minst omkring 30-35 %. För övriga cancerindikationer med solida tumörer kan den enligt ovan således uppskattas till minst ca 33 % x 50 %. I riktkurskalkylen längre nedan utgås tills vidare försiktigtvis från en något lägre eller 15 % genomsnittlig sannolikhet för INTUVAX att nå marknaden inom 7 cancerindikationer inkl njurcancer.

Enligt ett PM 27 oktober har Immunicum breddat intäktsmöjligheterna och köpt patenträttigheterna till en genetiskt modifierad adenovirus-vektor som är primärt avsedd att användas för effektiv laddning av vaccinceller med ett flertal olika tumörantigen i det tredje projektet dvs terapeutiska vaccinet SUBCUVAX som också utgörs av allogena dendritceller men inte behöver en injicerbar tumör utan kan injiceras under huden för behandling av olika cancersjukdomar. Vektorn ger en möjlighet att ladda Immunicums vaccinceller med flera tumörantigen utan att dessa behöver licensieras in. Eftersom SUBCUVAX inte behöver solida tumörer att injiceras i utgör dess tillämpning i olika blodcancerindikationer en kompletterande potential till INTUVAX. SUBCUVAX har potential att användas i profylaktiska (förebyggande) tillämpningar också. Prekliniska försök med injicerade bröstcancerceller har visat på en stark anticancereffekt både profylaktiskt och terapeutiskt. 
Ett annat användningsområde för vektorn är onkolytisk behandling med tumöravdödande viruspartiklar av ett flertal olika cancertyper och man avser att licensiera ut vektorn för detta ändamål om säljaren VirEx planerade Fas I/II-studie på neuroendokrina tumörer blir framgångsrik. Det innebär virus som kan förstöra tumörceller inifrån utan att påverka friska, normala celler.

Det fjärde projektet är CD70-teknologin inom adoptiv immunterapi som innebär att immunceller från en patient aktiveras av en chimär antigenreceptor (CAR) så att de känner igen och kan döda cancerceller och sedan förökas i provrör och återinjiceras i kroppen. Prekliniska resultat indikerar en avsevärt förbättrad aktivitet och överlevnad hos expanderade tumörspecifika cytotoxiska T-celler i en jämförelse med det konventionella expansionsprotokollet Rapid Expansion Protocol (REP), vilket används världen över och som anses vara ”state of the art”. Pfizer tecknade ett stort avtal avseende franska Cellectis plattform för att ta fram intressanta CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell)  och enbart upfronten översteg 0.5 miljarder kr. Immunicums plattform CD70 som utvecklas för optimal expansion av CAR-transfekterade T-celler innebär visserligen ingen plattform för att ta fram egna CARs men det finns en stor värdepotential även i CD70-teknologin. 

Immunicums teknologier är skyddade med en portfölj av beviljade patent och patentsökningar.

Immunicums generella cancervaccin INTUVAX är tillämpbart på alla solida tumörer tack vare verkningsmekanismen att exponera varje enskild cancerpatients tumörs alla specifika tumörantigen för dennes eget immunsystems mördarceller dvs cytotoxiska T-celler. 
Analysen har identifierat 21 st sådana cancerindikationer med antal drabbade 2012 :

Lung-(1.825 milj), bröst-(1.677 milj), kolon-(1.361 milj) prostata-(1.112 milj), mag-(0.952 milj), lever-(0.782 milj), livmoderhals-(0.528 milj), matstrups-(0.456 milj), urinblåse-(0.43 milj), njur-(0.338 milj), bukspottskörtel-(0.338 milj), livmoder-(0.32 milj), sköldkörtel-(0.30 milj), oral(0.30 milj), hals-(0.30 milj), hjärn-(0.256), äggstocks-(0.24 milj), gallblåse-(0.178 milj), struphuvud- (0.157 milj) och testikelcancer (0.055 milj) samt malignt melanom (0.232 milj) vilka således drabbade sammanlagt ca 12.1 miljoner patienter 2012. 
Det är ca 86 % av samtliga cancerfall, där olika blodcancerformer naturligt nog inte ingår eftersom ingen solid tumör att injicera INTUVAX i finns där.

Det är möjligt att fundamentalt motivera en ännu högre riktkurs än nedan eftersom priset på INTUVAX är försiktigt antaget liksom sannolikheten för framgång och i värderingen ingår varken SUBCUVAX- eller CD70-projekten eller royaltypotentialen avseende onkolytisk cancerbehandling. 

INTUVAX vetenskapligt grundade potential att verka mer eller mindre effektivt inom alla cancerindikationer med solida tumörer t ex njur-, lever-, bröst-, lung-, prostata-, bukspottskörtel- och sköldkörtelcancer vilka Immunicum själva räknar upp innebär en enorm värdepotential eftersom det årliga tillkommande potentiella patientantalet i dessa  exempel kan väntas uppgå till storleksordningen 3 miljoner i genomsnitt på de stora marknaderna USA, Europa och Japan under INTUVAX möjliga tidsperiod på marknaden. 
Med ett pris som är lika med eller t o m under tillverkningskostnaden för det hittills enda godkända terapeutiska cancervaccinet på åtminstone 300 000 kr per patient skulle intäkterna avseende INTUVAX ändå vara omkring 20 ggr högre än dess exceptionellt låga tillverkningskostnad motsvarande en marginal på ca 95 %. Den mycket höga marginalen för en licenstagare motiverar en hög royaltysats till Immunicum.
Utgår man enbart från de ovan uppräknade 7 men mycket stora cancerindikationerna blir försäljningen av INTUVAX vid 10 % genomsnittlig penetration omkring  90 miljarder kr om året. Med tanke på antiangiogenesläkemedlet Avastins försäljning på ungefär hälften så mycket den senaste femårsperioden för några olika cancerindikationer och marknadens generella tillväxt verkar det vid en rimlighetskontroll möjligt. En Big Pharma-partner eller uppköpare skulle relativt snabbt kunna ta INTUVAX igenom Fas II/III-studier inom de 7 indikationerna ovan.
Med en försiktigt bedömd genomsnittlig 15 % sannolikhet för att INTUVAX når marknaden i enlighet med statistik ovan och med en penetrationsgrad på 10 % av patienterna i dessa 7 indikationer blir väntevärdet för snittförsäljningen dessa år 13.5 miljarder kr. Räknat på 8 års försäljning blir väntevärdet 108 miljarder kr. Antas royalty 20 % tack vare den höga marginalen till licenstagaren vilken utfaller i viktat genomsnitt om 11 år (år 2025) och väntevärdet av upfront + milestones uppgående till 60 % för framgång i Fas II-studien inom njurcancer x (utfallande upfront + väntevärde av milestones = grovt antaget till summa 1000 Mkr) fås ett nuvärde efter 22 % skatt med 20 %  avkastningskrav av Immunicums kassaflöde av INTUVAX uppgående till  0.78 (0.2 x 108 mdr kr/1.2^11 + 0.6 x 1 mdr kr) = ca 2736 Mkr vilket motsvarar 137 kr per aktie i ett riskvägt nuvärde. 
Riktkursen 137 kr har således har fortfarande en uppsida i priset på INTUVAX, sannolikheten för framgång och ytterligare 14 potentiella cancerindikationer och att övriga projekts förväntade nuvärden inte alls ingår i värderingen.

Observera att om Fas II-studien inom njurcancer och/eller Fas I/II-studien inom levercancer blir framgångsrik ökar det även sannolikheten för att INTUVAX kommer fungera på de övriga 19 cancerindikationerna vilket skulle höja riktkursen i ett senare skede.
Redan efter en eventuellt lyckad Fas II-studie inom njurcancer kan dessa värden även komma att realiseras konkret genom ett exitavtal i flermiljardklassen gällande INTUVAX eller ett uppköp av hela bolaget. 
I novemember 2014 köpte Pfizer in sig till en 50 %-andel i två antikroppsprojekt mot cancer av KGga Merck för 850 MUSD (ca 6 miljarder kr vid dollarkurs 7 kr) + 2 miljarder USD i eventuella milestones från Pfizer. Anti-PD-L1 är nu i en stor Fas I-studie och anti-PD-1 ska tas dit. Med sådana priser innan Fas II kan ett uppköpsbud på Immunicum motiveras till mångmiljardbelopp redan i nuläget.

På nuvarande kursnivå är därför Immunicum fundamentalt sett grovt undervärderat och mycket starkt köpvärt med en väldigt gynnsam risk/reward och en uppenbar potential att nå flera hundra kronor i aktiekurs inom några år. Risknivån är tack vare de gynnsamma överlevnadsdatan från njurcancerstudien på en måttlig nivå för ett projektbolag på väg in i Fas II. Verkningsmekanismen talar för att OM INTUVAX fungerar bra i njurcancer kommer det med mycket stor sannolikhet fungera bra i flertalet andra cancerformer också. Det är inte samma typ av begränsning som vid hämning eller efterliknande av någon målmolekyl vilket många cancerläkemedels verkningsmekanism gäller där de olika ursprungscelltyperna och mikromiljön medför att de molekylära mekanismerna kan skilja relativt kraftigt mellan cancerindikationerna och begränsa potentialen. 
I INTUVAX fall är det frågan om en hel uppsättning tumörantigen på individuell bas oberoende av cancerindikation som INTUVAX allogena dendritceller verkar genom, och som orsakar ett förstärkt tumörspecifikt cytotoxiskt T-cellssvar mot patienternas cancerceller. Effekten varierar sannolikt mer med olika patienters immunsystem än med vilken cancerindikation med solida tumörer det gäller.

PhD Ann-Cathrin Engwall med specialitet inom bl a just immunologi gjorde redan våren 2013 bedömningen att INTUVAX har goda chanser att nå marknaden och även hon har efter de senaste offentliggjorda överlevnadsdatan från njurcancerstudien breddat sin aktieportfölj till att även omfatta Immunicum efter det fundamentalt sett omotiverade kursfall som har skett. Aktiekursen har sannolikt främst pressats en längre tid pga att kortsiktiga nyemissionsgaranter har sålt vilket är vanligt efter relativt sett stora nyemissioner i mindre bolag som Immunicums på sammanlagt 100 Mkr tidigare under 2014.

Kollegan till Immunicum Kancera på First North är ett intressant relativvärderingsobjekt eftersom båda bolagen har projekt som med olika verkningsmekanismer främst syftar till att bekämpa cancertumörer genom att döda cancerceller med ringa biverkningar. Kanceras bolagsvärde per 14 november var över 50 % högre än mot Immunicums trots att Kanceras projekt bara är i preklinisk fas och därför naturligtvis helt utan några värdeskapande gynnsamma effektdata på cancerpatienter. Deras värdemässigt främsta forskningsresultat utgörs sannolikt hittills av att de i in vivo-försök i djurstudier har uppnått stark anticancereffekt i blodcancerindikationen CLL. På den största marknaden USA inträffar omkring 1/15 så många nya fall årligen av CLL som bröstcancer. Det finns dessutom redan ett tidsmässigt längre framåtskridet projekt inom CLL i USA som med en monoklonal antikropp riktar sig mot exakt samma målmolekyl dvs ROR1. http://www.scienceworldreport.com/articles/16999/20140904/new-hope-for-patients-with-chronic-lymphocytic-leukemia.htm . Det amerikanska läkemedelsbolaget Celgene är enligt länken en partner och en klinisk Fas I-studie som även ska studera viss effekt har inletts. 
Avtalsvärden i preklinisk fas är avsevärt lägre än i kliniska faser, allt annat lika. Det borde därför relativvärderingsmässigt snarare vara tvärtom eftersom Immunicum har avklarat Fas I/II med lovande överlevnadsdata inom njurcancer som årligen drabbar många fler patienter i världen än CLL och Immunicum har en fullt finansierad Fas II-studie och bl a därför har INTUVAX ett mycket högre motiverat fundamentalt beräknat projektvärde än det prekliniska projektbolaget Kancera. Värdepotentialen är dessutom avsevärt större för Immunicums INTUVAX, SUBCUVAX och CD-70-teknologi tillsammans. Enbart INTUVAX har potential inom 21 olika cancerindikationer vilka drabbar ca 12 miljoner nya patienter årligen. Kanceras projekts målmolekyler som t ex ROR1 har en variation i deras betydelse inom olika cancerindikationer vilket begränsar den totala värdepotentialen relativt kraftigt jämfört med INTUVAX vars verkningsmekanism och anticancereffekt genereras av varje enskild cancerpatients immunförsvar triggat av den specifika antigenuppsättningen i dennes tumör oberoende av cancerindikation. Om Fas II-studien med INTUVAX  i njurcancer lyckas vilket överlevnadsdata på patienterna i njurcancerstudien i Fas I/II tyder på ökar sannolikheten att det kommer fungera i de flesta eller alla cancerindikationer med solida tumörer. Ett exitavtal efter Fas II kan därför bli enormt lukrativt jämfört med vad Kanceras prekliniska projekt kan inbringa. En uppdragsanalys av Kancera från november 2014 värderade aktien till mellan 1.68 och 7.46 kr vilket förefaller rimligt och innebär att den aktien är fullvärderad fundamentalt sett http://www.aktiespararna.se/pagedir/346036/Analysguiden%20Kancera%20141113.pdf
medan den här Immunicum-analysen som framgått visar att Immunicum är mycket grovt undervärderat. 

PledPharma som jag har jag ett mellanstort aktieinnehav i är First North-noterat och kom med positiva effektnyheter 26 aug från den pågående internationella Fas IIb-studien med PledOx för att minska allvarliga biverkningar  som neuropatisk smärta och reduktion av vita blodkroppar som en följd av cellgiftbehandling med FOLFOX vid tjocktarmscancer. Även 9 sept kom positiva nyheter från PledOx-studien, denna gång säkerhetsdata. 21 okt kom ytterligare positiva nyheter om att Fas IIb-studien är fullrekryterad och att den sista säkerhetsanalysen var positiv. PledOx har potential även inom andra cancerindikationer där cellgifter ges. Exit är planerad att ske för denna indikation efter Fas IIb-studien. 
Bolaget har ett kliniskt projekt till i Fas II, inom reperfusionskada där en partner önskas.
24 okt presenterade PledPharma sitt 3:e projekt mot skador vid överdosering av paracetamol som bedöms kunna gå in i Fas II direkt och finansieras med en nyemission 1:5 till kurs 16 kr och det gäller substansen PP-100-01A som också tillhör PLED-plattformen. Den kommersiella potentialen för PP-100-01A är väldigt stor eller ungefär lika omfattande som PledOx-projektet inom tarmcancer men trots det ska bolaget ansöka om Orphan Drug Designation i USA och EU. Lovande prekliniska resultat finns och verkningsmekanismen är känd.
En analys med riktkurs 66 kr räknat efter nyemissionsutspädning givet att PledPharma uppnår ett partnerskapsavtal finns http://pledpharma.se/wp-content/uploads/2014/11/EP-Access-analys-UPPDATERAD.pdf
Det går att motivera en riktkurs långt över 100 kr eftersom PledOx kan fungera ihop med fler cellgifter än FOLFOX. En färsk presentation för PledPharmas BIO Europe-deltagande finns här http://pledpharma.se/wp-content/uploads/2014/11/BIO-Europe-PledOx-Non-Confidential-final-October-29-2014.pptx-Skrivskyddad.pdf


NeuroVive som var min första analysaktie inom läkemedelsforskning och är börsnoterat nådde 4 aug 2014 för första gången upp till dess då aktuella målkursintervall 2014 på 80-100 kr och hade avkastat omkring 200 % för den som köpte när analysen först publicerades i april 2010 och sedan även tecknade sin andel i nyemissionerna. Nyheten om miljardavtalet för prekliniska NVP018 inom hepatit B 9 sept höjde (tillsammans med avkastningskravet) målkursintervallet till 100-120 kr för nästa år dvs 2015. Utfallet kan enligt analys fundamentalt sett mest troligt bli högre, alternativt något mindre troligt, lägre beroende på resultatet av den viktiga Fas III-studien med CicloMulsion som presenteras 2015. Jag har återköpt en måttlig aktiepost i NeuroVive efter en överdriven besvikelserekyl efter att avtalets upfront är liten.


Dignitana noterat på First North är ett mindre portföljinnehav inom medicinsk teknik vars skalpkylningsprodukt DigniCap motverkar håravfall vid cytostatikabehandling. Dignitana bör få en mycket fin tillväxt de närmaste åren efter en planerad USA-lansering efter ett förväntat marknadsgodkännande där 2015. En ny VD levererade 26 aug Q2-rapporten 2014 vilken visade den högsta försäljningen på flera år medan aktiekursen fortfarande ligger inte långtifrån de lägsta nivåerna sett ännu längre tillbaka. Den sista modulen i ansökan om USA-godkännande väntas lämnas in till FDA i slutet av 2014. Aktiekursen är pressad pga ett av marknaden väntat kommande nyemissonsbehov inför USA-satsningen.





Ann-Cathrin Engwall (född Svensson) med fyra akademiska examina i naturvetenskap och medicin nämligen farmaci, fil kand i medicinsk bioteknologi, MSc i bioteknologi och PhD i molekylär cellbiologi och med erfarenhet från bl a forskning om blodhjärnbarriären, läkemedelsutveckling i bioteknikindustrin, utveckling av biofarmaceutiska tillverkningsprocesser och som inbjuden forskare på ansedda tyska Paul Erlich Institute som ungefär motsvarar svenska läkemedelsverket och smittskyddsinstitutet sammanslagna har samverkat med löparn i WntResearch-analysen nedan med den vetenskapligt baserade analysen av Foxy-5-projektet.



Analys av WntResearch läkemedelsutvecklare med två innovativa PARADIGMSKIFTANDE projekt mot metastasering med störst vetenskapligt grundad framgångschans i bröstcancer och därefter i prostatacancer och koloncancer samt potential inom ytterligare 16 cancerindikationer



Riskvägd målkurs 302 kr 2015 (där Box-5-projektet ännu inte alls ingår i värderingen, ej heller 5 st andra Foxy-5-relaterade cancerindikationer men om de hade gjort det hade målkursen varit omkring 400 kr) baserat på officiellt kända fundamenta men dessutom finns en chans till uppköp innan Fas II för upp till storleksordningen 1000 kr per aktie eller ännu något mer extrapolerat från Roches köp av Seragons bröstcancerprojekt i Fas I i juli 2014





WntResearch  http://wntresearch.se/ är ett på Aktietorget noterat läkemedelsutvecklande bolag med ett till betydande del (ca 38 Mkr) Eurostars-finansierat (i Fas I-II) och av dem mycket högt rankat Fas I-projekt med en helt ny metod för cancerbehandling genom att motverka metastasering dvs när cancerceller från en modertumör lämnar densamma och ger upphov till en ny tumör, en s k metastas. Cancerfonden m fl bidragsgivare har stött och stöder också forskningen som professor Tommy Andersson (CSO i WntResearch) m fl bedriver. 


Metastaseringsprocessen är en nödvändig förutsättning för omkring 90 % av dödsfallen i cancer och att motverka den får därför en relativt stor överlevnadseffekt. Utan metastasering vore sjukdomen avsevärt mindre dödlig.

http://www.cancer.org/cancer/news/expertvoices/post/2013/01/23/unlocking-the-mysteries-of-metastasis.aspx 

Trots det är forskningen för att utveckla nya cancerläkemedel sedan decennier tillbaka mest inriktad på olika metoder för att döda cancerceller och motverka cancercellers okontrollerade delning och därigenom hämma tumörtillväxt, minska tumörens storlek eller mer sällan försöka eliminera cancern helt och hållet. 

Ett första antimetastaseringsläkemedel insatt i tidigt skede skulle däremot mer effektivt kunna förlänga livet för patienter med metastaserande cancer och därmed bli en milstolpe i cancerbehandlingens historia. 

WntResearch ligger främst inom detta paradigmskiftande cancerforskningsområde.


WntResearchs  Foxy-5-projekt har f n fokus på metastaserande bröst-, kolon- och prostatacancer


WntResearch  har utvecklat en patenterad syntetisk hexapeptid Foxy-5 http://www.jbc.org/content/281/5/2740.full . Bolaget har patent i USA giltigt till slutet av augusti 2028 och i Europa (beviljat ännu så länge 13 st med Foxy-5 besläktade peptider), Kanada, Kina, Japan och Australien till mitten av 2026 och undersöker dessutom möjligheten att erhålla patentförlängning. Foxy-5 är en N-formylerad hexapeptid på ett unikt sätt som varken kan hittas i bakterier eller däggdjur inkl människocellerI en preklinisk studie publicerad 2008 i Clinical Cancer Research http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/20/6556.long  reducerade Foxy-5 bröstcancertumörers metastasering i lever och lungor hos levande möss med omkring 70-90 % mätt som minskning av totala arean, och med 60-70 % mätt som minskning av antalet metastaser, beroende på att Foxy-5, liksom det kroppsegna proteinet Wnt-5a vars signalering Foxy-5 avses efterlikna, minskade bröstcancercellernas rörlighet och invadering av andra organ. Bröstcancercellerna i studien härstammade från en annan mus med en spontant uppkommen sådan cancer (cellinje 4T1) med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Cancercellerna överfördes till bröstkörteln på försöksmössen vilket gör att de biologiska reaktionerna och deras interaktion med omgivande vävnad blir så naturliga som möjligt. Dosen 40 μg eller omräknat 2.0 mg/kg befanns optimal och gavs var fjärde dag under 25 dagar varefter den mycket stora reduktionen av metastaseringen observerades. Det hade inte fungerat att injicera Wnt-5a istället för Foxy-5 eftersom Wnt-5a binder till heparansulfat proteoglykaner som bl a finns på cellytan i alla vävnader medan den lilla Foxy-5-molekylen saknar den domän som binder dit.

Upptäckten ovan gjordes 2006 och uppmärksammades då i SVTs Rapport.  http://www.svt.se/nyheter/sverige/svensk-kan-hindra-cancerspridning


I de ovan länkade studierna såg man även in vitro att både Wnt-5a och Foxy-5 var för sig motverkar bröstcancercellers rörelse (migrering) och invadering av andra vävnader och därmed metastasering i cellkulturer. Dessa in vitro-tester gjordes både med cancerceller från möss (4T1) och från människa (cellinjen MDA-MB-468) med naturligt initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5A och i alla de 4 möjliga  kombinationerna uppkom antimetastaseringseffekterna. Vidare gjordes tester där antikroppar mot Wnt-5a och Foxy-5 medförde att effekten uteblev och tester med antikroppar mot olika Frizzled-receptorer men bara vid antikropp mot Frizzled-5 försvann effekten. 

Därmed visades både verkningsmekanismen prekliniskt av Foxy-5 och att sannolikheten stärktes för att Foxy-5 genom att binda till Frizzled-5 kommer motverka metastasering även hos många bröstcancerpatienter.

2014 har ännu opublicerade observationer i en bröstcancermodell i möss visat att Foxy-5 har likartad antimetastaserande effekt när mössen i stället har inplanterade mänskliga bröstcancerceller vilket ytterligare stärker sannolikheten för framgång med Foxy-5 i bröstcancer.


En bröstcancerstudie av Tommy Andersson m fl från 2013 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1574789113000665  

visar hur Wnt-5a nedströms påverkar andra regulatoriska proteiner vilket förklarar den motverkande effekten på mänskliga bröstcancercellers migrering och invadering via Cdc42 som medför sänkt ERK -1/2-signalering. Det visades även att de mänskliga cellinjerna  MDA-MB-468 och MDA-MB-231 med naturligt lågt uttryck av Wnt-5a svarade på inducerad Wnt-5a-signalering med minskad migrering och minskad invadering. Förutom mer klarläggande av verkningsmekanismen i detalj nedströms, visades således fler stödjande effektdata för Foxy-5-projektet. Artikeln kommenterade även en extern studie som har visat att kort stimulering med Wnt-5a skulle kunna orsaka tillfälligt ökad migrering, men vid bröstcancer sker Wnt-5a-signalering under lång tid vilket ger minskad migrering enligt både egna och externa forskargruppers resultat.


En extern bröstcancerstudie från 2013 http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0058329

klargör fler detaljer om Wnt-5a-signalering och dess motverkan av metastasering  på cellsignalerings- och genuttrycknivå. Den amerikanska forskargruppen studerade bl a en in vivo-modell där man sprutade in olika typer av bröstcancerceller i en mussvans-ven, där den ena typen av cancerceller var från en känt starkt metastatisk muscancercellinje med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a och den andra typen var en likadan men där den hade modifierats på gennivå så att cellerna får ett förstärkt  Wnt-5a-uttryck och Wnt-5a-signalering (dvs det som man alternativt vill uppnå med injicerat Foxy-5) . Det blev en mycket starkt minskad direkt observerad metastasering i lungor från de cancerceller som var modifierade att uttrycka Wnt-5a. Effekten enligt Figur 2  trots endast 6 möss i vardera gruppen blev  statistiskt signifikant och innebar över 90 % genomsnittligt minskad metastasering. Denna av WntResearch oberoende forskargrupps resultat styrker således de mycket starka effektresultat in vivo (60-90 % antimetastaseringseffekt) som Tommy Andersson m fl observerade enligt den 2008 publicerade egna artikeln länkad ovan. 

Dessutom undersöktes in vitro både mänskliga bröstcancercellers (MDA-MB-231) och muscancercellers (4T1) migrering i olika medier med resultat att de cancerceller som på samma sätt hade modifierats att ha ett högt Wnt-5a-uttryck i varje försök rörde sig signifikant mindre än de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a, vilket framgår av figur S1 resp 1H.


Wnt-5a och Foxy-5 binder således till en receptor Frizzled-5 på cellens yta och aktiverar därigenom vid bröstcancer olika antimetastaseringseffekter. Wnt-5a är till 99 % evolutionärt bevarad mellan möss och människor och den sex aminosyror långa sekvens som utvaldes från Wnt-5a för att skapa Foxy-5 är dessutom till 100 % densamma i Wnt-5a från möss och människor, vilket framgår ovan av den först länkade artikeln i analysen om hur Foxy-5 togs fram. Därför ökar sannolikheten, allt annat lika, att Foxy-5 kommer fungera och motverka metastaser inte bara i levande möss, i in vitro med bröstcancerceller från möss och bröstcancerceller från människor utan även på bröstcancerpatienter. 


Receptorklassen Frizzled är mycket starkt evolutionärt konserverad mellan möss och människor. Frizzled tillhör en mycket vanlig receptorgrupp 7TMRs som enligt denna artikel http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jm401677g

har visat sig vara värdefulla mål för olika läkemedel. 7TMRs kallas också G-proteinkopplade receptorer och är transmembranproteiner som binder till molekyler utanför cellen vilket ger upphov till signaler för intracellulära reaktioner. 2012 fick Robert J. Lefkowitz och Brian K. Kobilka Nobelpriset för deras forskning om G-proteinkopplade receptorer. Receptorklassen  Frizzled är enligt denna review http://pharmrev.aspetjournals.org/content/62/4/632.full#T1 t o m den mest konserverade receptortypen av alla G-kopplade receptorer i djurriket, från ormar, flugor, fiskar och till däggdjur inkl möss och människor. Sannolikheten för överförbarhet av antimetastaseringseffekten av Foxy-5 i möss in vivo till bröstcancerpatienter ökar därför även av detta skäl, allt annat lika.



Posterpresentationen från WntResearch om Fas I-studien med Foxy-5 på den i juni 2014 genomförda ASCO-kongressen (världens viktigaste cancerkongress) innehöll en sammanställning av Wnt-5a:s verkningsmekanism nedströms i bröstcancer, se  även http://meetinglibrary.asco.org/content/98360


Det finns många mekanismer som kan medföra att metastaseringen i bröstcancer minskar enligt punkterna nedan. Rekonstituerad Wnt-5a-signalering på cellytan kan således initiera följande händelser som utgör verkningsmekanismer mot metastasering :


1. Aktivering av proteiner som leder till vidhäftning cell-cell (adhesion).

http://jcs.biologists.org/content/114/11/2043.long

http://www.jbc.org/content/284/16/10968.full.pdf+html


2. Aktivering av proteiner som leder till vidhäftning cell-extracellulär vävnad

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.10752/pdf


3. Fosforylering av DARPP-32 som leder till minskad bildning av små utskott, s k filopodia, på cellmembranen och till ökad CREB-aktivitet (cAMP-regulatory element-binding protein). Wnt-5a minskade in vitro migrering i mänskliga cellinjen MCF-7 via denna mekanism.

http://www.jbc.org/content/284/40/27533


4. Motverkande av NFAT-aktivitet som leder till minskad rörelse

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592795/


5. Reduktion av ERK ½ - signalering som leder till minskad rörelse 

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1574789113000665


6. Ytterligare en antimetastaserande mekanism kan finnas vid bröstcancer av Wnt-5a enligt Tommy Anderssons m fls nya studie enligt abstractet "Wnt-5a regulates EMT in Human Mammary Epithelial Cells (HB2)". Man visade att Wnt-5a motverkar och förlorat Wnt-5a främjar epitelial-mesenkymal transition (EMT), dvs när mänskliga bröstepitelceller förlorar sin polaritet i epitelet och sin celladhesion och därmed frigörs och kan migrera och invadera. 

http://events.embo.org/14-signalling-cancer/Abstractbook_EMBO_Cavtat-2.pdf



Högt Wnt-5a-uttryck resulterar både i att vidhäftning av bröstcancerceller ökar och att rörelsen (migreringen) och invaderingen minskar, och detta dessutom via flera olika nedströms reaktioner vilket kan tolkas som en huvudförklaring till att den resulterande antimetastaseringseffekten (60-90 %) i bröstcancermodellen in vivo med Foxy-5 var så stor. Eventuella mekanismer pga Wnt-5a-signalering i den komplexa kaskaden av medströms reaktioner som istället skulle kunna öka metastaseringen är uppenbarligen underordnade antimetastaseringseffekterna in vivo. Wnt-5a-signalering som är ämnad att initieras av Foxy-5 kan därför ha goda förutsättningar att bli en relativt bred och därmed svåröverträffad antimetastaserings-specialiserad behandlingsmetod insatt tidigt efter diagnos inom t ex bröstcancer vilken kan utgöra ett komplement och kombineras med traditionell tumörtillväxthämmande medicinering.


I 6 st vetenskapliga artiklar av Tommy Andersson m fl och externa forskargrupper från 2002, 2005 och 2013 publicerades kliniska fynd vilka visar att bröstcancerpatienter har en sämre sjukdomsprognos om de har lågt eller inget Wnt-5a-uttryck i primärtumören : 


Enligt en studie från 2002 av Tommy Andersson m fl på 83 svenska patienter med invasiv duktal bröstcancer vilken är den vanligaste formen och där primärtumören hade opererats bort drabbades 44 % av återfall i bröstcancer inom 5 år om de hade lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören, medan endast 11 % fick återfall om de hade högt uttryck av Wnt-5a.  Wnt-5a visades vara en oberoende variabel som signifikant ökade den återfallsfria överlevnaden även rensat för kända faktorer som påverkar densamma. I överlevnadsfiguren i studien jämförs de två lägsta grupperna (-) och (+) med de två högsta grupperna (++) och (+++) m a p Wnt-5a-uttrycket, dvs 0-30 % och 30-100 %Man kan spekulera i att skillnaden i överlevnad för stora grupper kan bli ännu större om istället grupperna (-) och (+++) jämförs dvs 0 och 75-100 %. Eftersom överlevnaden i metastaserande bröstcancer är endast omkring 2-3 år i snitt är det logiskt att Wnt-5a, som i in vitro- och in vivo-studier enligt ovan har en antimetastaserande effekt, korrelerar med en gynnsam överlevnadseffekt på bröstcancerpatienter.

http://cancerres.aacrjournals.org/content/62/2/409.full


Enligt en studie från 2005 också av Tommy Andersson m fl på 94 svenska patienter med invasiv i de flesta fall duktal bröstcancer, visades bl a att gruppen med högt uttryck av Wnt-5a hade över 20 %-enheter, av ursprungligt antal räknat, fler överlevande efter 5 år än gruppen med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var statistiskt signifikant och Wnt-5a även i detta fall en oberoende prognosvariabel för överlevnad rensat för kända faktorer som påverkar densamma.

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/11/2/520.full.pdf+html



En extern studie från 2005 visade bl a att 120 ER-negativa bröstcancerpatienter har en signifikant ökad överlevnad om de har högt Wnt-5a på mRNA-nivå i primärtumören jämfört med de som har lågt eller inget uttryck. Eftersom studien inte är gjord på Wnt-5a-uttrycket är resultatet inte lika säkert och kan kanske förklara att lågt Wnt-5a mRNA endast gav en trend mot försämrad sjukdomsutveckling. http://ar.iiarjournals.org/content/25/2A/731.full.pdf+html


Studien http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0070890  

av Tommy Andersson m fl publicerad i aug 2013 omfattade undergruppen kvinnliga premenopaus-bröstcancerpatienter där man bl a visade att för den majoritet med östrogen receptor-positiva tumörer är Wnt-5a en god prognosindikator på sjukdomens svårighet och t o m bättre än nuvarande prognosinstrument och skulle därför kunna bli ett nytt diagnosverktyg i det fallet, förutom en utgångspunkt för Foxy-5 som ett potentiellt effektivt antimetastaserinsläkemedel och då enligt studien oberoende av östrogen receptor-status eftersom in vitro motverkade Foxy-5 invaderingsförmågan hos både ER-positiva och ER-negativa mänskliga bröstcancerceller av typen MDA-MB-231. För en patientgrupp på 391  premenopaus-bröstcancerpatienter var den återfallsfria överlevnaden oberoende av ER-status efter 5 år omkring 70 %  av de med högt uttryck av Wnt-5a mot omkring 60 % av de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a vilket innebar en statistiskt signifikant skillnad. För en grupp enbart ER-positiva var motsvarande tal omkring 80 % och 60 %.


En kinesisk avhandling från 2013 innehåller studieresultat som bekräftar att de med ett högt uttryck av Wnt-5a i en grupp på 218 kinesiska bröstcancerpatienter har en ökad överlevnad.

http://www.globethesis.com/?t=1224330395951457


En extern studie från 2013 på tunisiska patienter visade också att högt uttryck av Wnt-5a är gynnsamt vid bröstcancer.

http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13277-013-0694-2



Denna externa studie från 2014 innebär bl a att Wnt-5a  kan ha ännu en möjlig tumörsuppressiv roll i bröstcancer, nämligen tumörtillväxthämmande. 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933565/

Proteinet PIAS1 förekommer i den vanliga invasiv duktal bröstcancer. PIAS1 slår ut  Wnt-5a-uttrycket och ökar tumörtillväxten. In vivo-försök med möss med en human bröstcancercellinje  MDA-MB231 visade att tumörvolymen ökade mycket snabbare bara i det fallet när Wnt-5a-uttrycket aktivt slogs ut med en specifik RNA-baserad metod jämfört med bevarat Wnt-5a-uttryck, vilket kan tyda på ett orsakssamband. Se figur 4e: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933565/figure/pone-0089464-g004/


Flera olika vetenskapliga studier visar att Wnt-5a-signalering kan verka antimetastaserande även i kolon- och prostatacancer :


I denna studie av Tommy Anderssons m fl  från 2005 som omfattade 55 patienter http://cancerres.aacrjournals.org/content/65/20/9142.full

testade man även på mänskliga celler (in vitro) genom att tillsätta Wnt-5a till koloncancerceller av typen SW480 som naturligt har lågt uttryck av Wnt-5a som då motverkade cancercellernas migrering och därmed deras metastasering. Däremot hade tillsatt Wnt-5a ingen effekt på migreringen på cancercelltypen Caco2 som naturligt redan har ett högt uttryck av Wnt-5a. Studien visade också att patientgruppen med högt uttryck av Wnt-5a levde över 4 år längre än de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var statistiskt signifikant, även efter korrektion av diverse andra tumörspecifika överlevnadsfaktorer som skiljde mellan de relativt små patientgrupperna.


En extern studie från 2008

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/1/55.full.pdf+html

visade bl a att Wnt-5a verkar tumörhämmande i koloncancer genom att motverka betacatenin-signalering.


För koloncancer har en extern studie från 2014

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.24566/abstract 

bekräftat Tommy Andersson m fls resultat från 2005. I en grupp på 217 patienter hade de med högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören i genomsnitt en signifikant ökad livslängd, i detta fall 1 år och 8 månader, jämfört de med lågt uttryck. För undergruppen där metastaser inte hade uppkommit ännu ökade överlevnaden med 2.5 år för de som hade högt uttryck av Wnt-5a, vilket indikerar precis som man kan förvänta sig  att Foxy-5 bör sättas in så tidigt som möjligt efter diagnos och bestämning av Wnt-5a-uttrycket i primärtumören. 

Wnt-5a gav dessutom upphov till en antimetastaseringseffekt  både in vitro och in vivo i en koloncancermodell i möss. 

In vitro visades att Wnt-5a i koloncancer motverkade mänskliga cancercellers (HTC116)  migrering och invadering men även proliferation dvs celltillväxt och celldelning och ökade deras apoptos, och in vivo att tumörtillväxt hämmades för samma celltyp. 

I koloncancer kan således anticancereffekten av Wnt-5a vara bred liksom den eventuellt kan vara i bröstcancer. Den totala anticancereffektens storlek i koloncancer är sannolikt därför mycket god av Wnt-5a, med en förväntat stor gynnsam effekt på överlevnaden vilket är ett mycket viktigt effektmått, och bevis på en stark total anticancereffekt om den beror på det höga Wnt-5a-uttrycket i primärtumören vilket de prekliniska resultaten indikerar. Forskarna kommenterade även en annan extern studie som tycktes komma med motsatta resultat, men de berodde sannolikt på att den studien inte gällde Wnt-5a-uttrycket på proteinnivå utan på mRNA-nivå vilket kan vara mindre tillförlitligt eftersom en hög mRNA-nivå inte behöver leda till ett högt Wnt-5a-uttryck på proteinnivå.


I en studie från 2014 av Tommy Andersson m fl  "Wnt-5a and its mimicking peptide agonist Foxy5 positively regulate the expression  of 15-Hydroxyprostaglandin dehydrogenase in colon cancer cells"

http://events.embo.org/14-signalling-cancer/Abstractbook_EMBO_Cavtat-2.pdf


lyder slutsatsen :


"Restoration of 15-PGDH expression by inducing Wnt-5a signalling promotes the differentiation of colon cancer cells and expression of these proteins increases the survival of colon cancer patients. Interestingly, 15-PGDH expression can be used as a marker for future treatment of colon cancer patients with Foxy5."


Foxy-5 och Wnt-5a ökar enzymet 15-PGDH vilket medför en nedreglering av ett prostaglandin, PGE2 som annars verkar för nybildning av blodkärl, cellöverlevnad, celldelning och cellrörelse. Således är det gynnsamt att nedreglera PGE2. Ökad celldifferentiering innebär en gynnsammare utveckling. Överlevnaden ökade i patientgrupper med hög halt Wnt-5a eller 15-PGDH och ännu mer om dessa var i kombination. Detta är den första studien som visar effekt av Foxy-5 in vitro vid koloncancer.


Enligt National Cancer Institute i USA http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756269

kan Foxy-5 inte bara aktivera receptorn Frizzled-5 utan även Frizzled-2 som även Wnt-5a kan göra. Därför är det teoretiskt möjligt att en bredare Wnt-5a-effekt som skulle kunna uppkomma även via Frizzled-2 också skulle kunna uppnås med Foxy-5. Enligt nedan länkade studie http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/emboj.2009.322/full

kan Wnt-5a motverka betacatetinberoende signalering orsakad av Wnt-3a genom att binda till just Frizzled-2. Den signaleringsvägen som även kallas den kanoniska är oftast tumörfrämjande vid de cancerindikationer som Foxy-5 är aktuell för. Frizzled-2 uttrycks bl a i kolon och prostata där Wnt-5a in vitro och in vivo har visats ha en bred anticancereffekt. Möjligen skulle just därför även Foxy-5, som Wnt-5a har visats ha in vivo i möss enligt den externa studien ovan, kunna ha en bred anticancereffekt. För koloncancer är det relativt sannolikt eftersom Foxy-5:s, liksom Wnt-5a:s, motverkan av PGE2 via dess nedbrytningsenzym 15-PGDH kan väntas ge en bred anticancereffekt. Huruvida det har ett faktiskt samband med Frizzled-2 i detta fall är dock inte känt.


Ytterligare en studie, denna gång en extern på tunisiska koloncancerpatienter visade att högt uttryck av Wnt-5a är gynnsamt enligt detta abstract från 2014 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24833087



I fallet prostatacancer där Tommy Andersson m fls studie från 2011 studien omfattade 503 patienter i Malmö http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0026539 och gjordes efter det att Foxy-5 hade tagits fram.  84 % av patienterna klassades ha låggradig prostatacancer. Den återfallsfria överlevnaden var i hela gruppen omkring 80 % efter fem år om de hade högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören mot omkring 60 % av patienterna med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var starkt signifikant. 

Det visades även in vitro att både Wnt-5a och Foxy-5 var för sig minskade vissa mänskliga prostatacancercellers (22Rv1 och DU145) invaderande förmåga vilket minskar sannolikheten för att metastaser ska uppkomma.


För prostatacancer gjordes även en egen uppföljande studie 2012 i Stockholm.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3544436/   

I detta fall konstaterades en signifikant gynnsam ökad återfallsfri överlevnad hos gruppen av 198 patienter med låggradig prostatacancer om de hade högt uttryck av Wnt-5a jämfört med de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Knappt 90 % av dessa patienter med högt uttryck av Wnt-5a mot knappt 80 %  hade en återfallsfri överlevnad efter 5 år.


I maj 2014 presenterades ett abstract  

http://www.bone-abstracts.org/ba/0003/ba0003OC5.4.htm till en extern studie inom prostatacancer med imponerande starka effektresultat in vivo och in vitro. Förutom en stark antimetaseringseffekt uppkom även en tumörväxthämmande effekt vid högt uttryck av Wnt-5a : 


"In vitro, WNT5A overexpression reduced proliferation by 39% in PC3 cells and simultaneously induced apoptosis twofold (as determined by caspase 3/7 activation, annexin V/PI-positive cells, PARP cleavage, and DNA fragmentation). Knock-down of WNT5A yielded opposite results. Similar effects were seen in C42B and MDA-PCa-2b."


 " In vivo, subcutaneous tumor growth and tumor growth within the bone microenvironment was inhibited in WNT5A-overexpressing PC3-Luc cells as compared to PC3-Luc cells (−90% and −85%, P<0.05)Moreover, while 80% of the mice receiving PC3-Luc cells developed bone metastasis and bone lesions, overexpression of WNT5A abolished this process."


Totalt ingick 397 st huvudsakligen högriskpatienter för prostatacancer av vilka de med högt uttryck av Wnt-5a hade signifikant längre överlevnad. In vitro testades cancerceller från 3 olika mänskliga prostatacancercellinjer (PC3, C42B, MDA-PCa-2b) och Wnt-5a orsakade i samtliga fall kraftigt minskad proliferation och kraftigt ökad apoptos. 

I in vivo-försöket injicerades  (PC-3) cancerceller i möss där de med högt uttryck av Wnt-5a resulterade i en drastisk reduktion av tumörtillväxten med 85-90 % och "avskaffade" metastaseringen i skelettet. 

Således har man påvisat en bred anticancereffekt av Wnt-5a även i fallet prostatacancer hos möss in vivo och in vitro. 

I den vetenskapliga artikeln publicerad i sept 2014 tolkas att Wnt-5a:s effekt i prostatacancer förmedlas och t o m kanske förstärks av Frizzled-5-receptorn, dvs just Foxy-5s huvudreceptor :


"Additionally, WNT5A expression was highly correlated with the expression of its cognate receptor FZD5, suggesting that FZD5 could mediate, or even amplify, WNT5A-induced effects in prostate cancer. "

Det tyder på att Foxy-5 bör kunna få en bred och stark gynnsam effekt i prostatacancer via Frizzled-5. 


Dessa olika fynd in vitro och in vivo och patientdata över Wnt-5a-uttryck sammantagna visar att Foxy-5 som ska efterlikna Wnt-5a-signalering kan ha goda möjligheter att verka antimetastaserande även för stora grupper av patienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören vid indikationerna kolon- och prostatacancer och med helt eller delvis samma grundläggande verkningsmekanismer som vid bröstcancer dvs genom att motverka tumörcellers migrering och/eller invadering av andra vävnader, men eventuellt även med en tumörväxthämmande effekt av Foxy-5 om denna effekt inte bara gäller Wnt-5a vilket skulle kunna vara fallet om effekten av Wnt-5a genereras via en bindning till en receptor som Foxy-5 inte kan binda till. 

Beroende på sammanhanget som t ex mikromiljön och ursprungscelltypen skiljer sig de av Wnt-5a-signalering nedströms inducerade biokemiska reaktionerna mer eller mindre i olika typer av cancer (se även avsnitten om Box-5-projektet) och cellinjer. Anticancereffekten av Foxy-5 och dess exakta komponenter nedströms kan därför bl a i linje med fynden ovan väntas variera en del hos bröst-, kolon- och prostatacancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören, och sannolikt även variera på individnivå inom varje indikation. 


Alla dessa tre grupper cancerpatienters överlevnad kan vid gynnsamt utfall väntas signifikant förlängas av en tidigt insatt medicinering med Foxy-5 eftersom antimetastaseringseffekten är särskilt viktig. I fallet bröstcancer bedömer vi framgångschansen som allra störst eftersom det där finns de mest kompletta forskningsresultaten in vitro- och in vivo med Foxy-5 med en mycket stark påvisad antimetastaseringseffekt in vivo och det dessutom finns 6 olika studier på över 900 bröstcancerpatienter vilka visar att högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören är associerat med en bättre sjukdomsprognos. I fallet prostatacancer är det främst patienter med låggradig prostatacancer som kan antas ha nytta av Foxy-5 om de har lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören.


Det är sammanlagt  29 st vetenskapliga artiklar eller abstract länkade ovan, dessutom ofta med flera olika delresultat in vitro på mus- och patientcancerceller, in vivo på möss och/eller Wnt-5a-uttryck-data på över 2000 cancerpatienter, vilka har genomförts under en 12-årsperiod, som tillsammans kraftfullt direkt stödjer och mekanistiskt förklarar Wnt-5a:s gynnsamma effekt inkl på överlevnaden vid bröst-, kolon- och prostatacancer. Att det finns så mycket patientdata för det kroppsegna proteinet Wnt-5a och i flera fall den associerade överlevnaden är naturligtvis enormt fördelaktigt. 



Foxy-5 har potential inom ytterligare 6 st cancerindikationer


En extern studie http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2011/09/16/0008-5472.CAN-11-1341.full.pdf  från 2011 av amerikanska Wistar Institute visade att äggstockscancerpatienter med lågt eller uttryck av Wnt-5a har sämre sjukdomsprognos med endast drygt 40 % överlevande efter 5 år jämfört med drygt 70 % överlevande efter 5 år i gruppen med högt uttryck av Wnt-5a. I samma studie visades att Wnt-5a gav positiv effekt på sjukdomen i djurförsök med möss och även in vitro med mänskliga cancercellkulturer vilket stärker potentialen för Foxy-5 inom äggstockscancer. Verkningsmekanismen är att Wnt-5a inhiberar cellproliferation dvs motverkar celltillväxt och celldelning och detta sker genom att ökad cellmognad stimuleras. Detta sätt att motverka cancercellers tillväxt och delning kan enligt författarna vara en från biverkningssynpunkt attraktivare metod än cellgifter. 

I studiens artikel nämns även att det vore intressant om Foxy-5 testades mot äggstockscancer, vilket Wistars forskare själva håller på att göra in vitro och in vivo enligt denna länk. 

http://www.wistar.org/lab/rugang-zhang-phd/page/epigenetics-cellular-senescence-and-tumor-suppression

Vid lyckat utfall skulle detta underlätta för att Foxy-5 testas mot äggstockscancer i Fas II. 


En kinesisk avhandling från 2014 innehåller en studie som stödjer Wistars fynd om nyttan av att ha ett högt uttryck av Wnt-5a vid äggstockscancer  http://www.globethesis.com/?t=2234330398969913


Marknaden för äggstockscancer väntas växa från omkring 5 till 15 miljarder kr 2020 främst beroende på nya läkemedel. Antalet nya fall av äggstockscancer uppgår till ca 240 000 om året i världen.


Sköldkörtelcancer som drabbade omkring 300 000 patienter i världen om 2012 är ännu en möjlig tillämpning för Foxy-5 att döma av denna studie.

http://www.nature.com/onc/journal/v24/n13/full/1208370a.html

I in vitro-försök med en mänsklig cellinje minskade Wnt-5a cancercellers invadering med 58 % och även deras migrering motverkades och även vid denna indikation observerades minskad cellproliferation.


Levercancer som drabbade omkring 780 00 patienter i världen 2012 och prognostiseras bli världens vanligaste cancerindikation 2020 är en möjlig tillämpning för Foxy-5 enligt dessa studier från 2008, 2010 och 2014. 

I den första studien nedan visades att Wnt-5a är gynnsamt vid levercancer.

I den andra studien från en kinesisk avhandling visas bl a att mRNA och Wnt-5a-proteinet inte behöver korrelera.

I den tredje studien visades att Wnt-5a moverkade migrering och proliferation in vitro med mänskliga cellinjen Huh7och minskade tumörvolymen i in vivo i möss.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18294932

http://www.globethesis.com/?t=1114360302983777

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3971301/


Matstrupscancer som drabbar omkring 460 000 patienter i världen 2012 är också en möjlig tillämpning för Foxy-5 enligt denna externa studie

http://www.landesbioscience.com/journals/cbt/14LiCBT10-6.pdf 


Blodcellsutvecklingsrelaterade cancersjukdomar är ytterligare en möjlig tillämpning för Foxy-5 enligt t ex denna studie i en nedladdningsbar pdf-fil.

Det gäller t ex akut lymfoblastisk leukemi som svarar för omkring 20 % av all barncancer, och denna externa studie http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804907007940 visar att ett på gennivå tystat Wnt-5a-uttryck hos nästan hälften av patienterna medförde en betydande minskad överlevnadchans efter 14 år till 31 % jämfört med 53 % för övriga patienter som inte hade Wnt-5a-uttrycket nedtystat. 

Andra typer av leukemi kan också vara aktuella för Foxy-5 enligt detta abstract http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21165581?dopt=Abstract . 

Vid kronisk myeloisk leukemi kan Wnt-5a förstärka effekten av ett läkemedel enligt detta abstract http://www.lrjournal.com/article/S0145-2126(13)00240-3/abstract . 

Även vid SCID-leukemi är Wnt-5a gynnsamt och det visas in vivo i en kinesisk avhandling från 2013 http://www.globethesis.com/?t=1114330374978321 .

Enligt denna studie från 2014 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063647/

motverkar Wnt-5a proliferation i leukemiceller av typen HL60.


Neuroblastom är en typ av barncancer i nervsystemet där Foxy-5 kan ha potential enligt dessa två studier från 2005.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15592517

http://www.cancerletters.info/article/S0304-3835(05)00342-3/abstract



Värdet av Foxy-5-projektet efter en exit redan efter Fas I eller efter Fas II ökar, allt annat lika, om potentialen även inom äggstockscancer, sköldkörtelcancer, levercancer, matstrupscancer, blodcellsutvecklingsrelaterad cancer och neuroblastom inkluderas, där de 4 första indikationerna gäller omkring 1.8 miljoner nya patienter årligen i världen.


Eftersom metastaseringen är associerad med omkring 90 % av dödsfallen i cancer har Foxy-5 en enormt stor marknadspotential som är av uppenbar blockbusterkaraktär. Foxy-5 som enskilt läkemedel botar inte cancern men har en visad stor potential  att signifikant förbättra sjukdomsprognosen förbättra livskvaliteten och förlänga livet med upp till flera år för mycket stora grupper av nya cancerpatienter som drabbas varje år. Vidare kan man sannolikt förvänta sig att Foxy-5:s gynnsamma effekt även inom den hälft patienter med lågt eller inget Wnt-5a-uttryck i primärtumören kommer vara variera något och inte bara mellan de olika 8 cancerindikationerna ovan utan kanske även mellan olika subgrupper av cancercellinjer. 


Foxy-5 kan ha potential som förebyggande av hjärtinfarkt och neuroprotektion vid Alzheimers sjukdom


Denna nya prekliniska studie är av intresse för aktieägarna i WntResearch, i form av en möjlig riskspridning i en ny stor indikation. Wnt-5a-signalering kan tydligen minska risken för hjärtinfarkt till följd av åderförfettning via en mekanism utforskad i denna nya prekliniska studie :


http://atvb.ahajournals.org/content/early/2014/09/11/ATVBAHA.114.303922.abstract


Kanske även Foxy-5 som efterliknar Wnt-5a-signalering skulle kunna ha en potential bland miljontals patienter med återförfattning och därför bli intressant för en licenstagare för denna indikation med potentiell möjlighet att minska risken för hjärtinfarkt. WntResearch skulle således kunna få ett helt nytt och canceroberoende projekt som riskspridning.


VD kommenterade denna forskningsnyhet i ett svarsmail i oktober 2014 :

"Jeg arbejder på at få rum på vores homepage til denne slags vigtige nyheder"


En preklinisk studie från 2012 med Foxy-5 visar att det kan ha potential för neuroprotektiv verkan vid Alzheimers sjukdom :

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22261402




Pågående klinisk Fas I-studie med Foxy-5 inom bröst-, kolon- och prostatacancer


Den pågående doseskalerande Fas I-studien

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02020291?term=metastasis+breast+cancer+antimetastatic&recr=Recruiting&rank=1

påminner lite om en Fas I/IIa-studie eftersom Foxy-5 ges till patienter (24-30 st angavs det preliminärt) och även avser mäta viss effekt. Studien omfattar i de avslutande högst 3 dosnivårna endast patienter med metastatisk bröst-, kolon- och prostatacancer med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören och görs med syfte att, förutom hitta en lämplig dosnivå till Fas II, först och främst att studera säkerhet och toxicitet (giftighet) och farmakokinetik (läkemedlets omsättning i kroppen) och i andra hand farmakodynamik (läkemedlets effekt) i människa och därmed även eventuellt få indikationer på antimetastaseringseffekt av Foxy-5 genom att bl a mäta halten cirkulerande tumörceller i blodet CTCs (Circulating Tumor Cells) före och efter medicineringen som pågår i 4 veckor. Antalet sådana celler är ofta omkring 0-300 st per 7.5 ml blod hos dessa patienter. De utvalda patienterna i Fas I-studiens avslutande dosnivåer kan antas i medeltal ha klart fler CTCs i blodet än genomsnittet eftersom de har ett för sjukdomsprognosen sämre utgångsläge med ett lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. 5 CTCs per 7.5 ml blod anses vara ett praktiskt referensvärde vid bröst- och prostatacancer och 3 CTCs per 7.5 ml blod vid koloncancer. Endast enstaka CTC ger sedan upphov till en metastas. 

I studien används även biomarkörerna NGAL och 15-PGDH som kan ge ytterligare effektdata.


Det är logiskt att en sänkning av halten minskar risken för att en metastas bildas.En extern studie från 2005

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/11/10/3678.full styrker det och den visade bl a att man hittade tumörceller i blodet hos dubbelt så många patienter (88 %) med sämre utveckling av metastatisk bröstcancer under studiens gång jämfört med hos de (44 %)med en bättre utveckling. 

Det finns en review från 2011 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3107794/

som redogör för många liknande fynd som visar att halten cirkulerande tumörceller är en stark och pålitlig indikator på sjukdomsprognosen. En review från 2013

http://www.hindawi.com/journals/jo/2013/702732/

behandlar också detta utförligt. 

För koloncancer gäller också att halten tumörceller ger en indikation på sjukdomens prognos enligt en review från 2010 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20143276

För prostatacancer är halten cirkulerande tumörceller före och efter behandling en indikator på sjukdomsprognosen dessutom utan tröskelvärden enligt en review från 2011

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21680546 

Ytterligare en review från 2010

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2793426/

kom till samma slutsats för alla de tre indikationerna bröst-, kolon- och prostatacancer och att en sänkning av halten CTCs i blodet medför en förbättrad sjukdomsprognos.




I november 2014 hade studien nått in i dosnivå  6 som enligt bolaget har förväntats vara nära optimal med utgångspunkt från effektstudien i möss om resultaten där vore direkt överförbara på cancerpatienter. Det sammanlagda utfallet av dosnivåerna 6, 7 och 8  bör ge ett gott underlag för indikativa effektresultat på 9 cancerpatienter. Den högsta planerade dosnivån är nr 8 med 1.3 mg/kg, dvs lägre än den koncentration 2.0 mg/kg som befanns vara optimal i effektstudien på möss i en bröstcancermodell och vilken resulterade i en antimetastaseringseffekt på hela 60-90 %. I Fas I-studien ges Foxy-5 intravenöst medan mössen fick läkemedelskandidaten intraperitonellt (i bukhålan) vilket beräknas ha medfört att endast 50-80 % når blodbanan och bl a därför är dosen per viktenhet i människa mycket lägre.


Eftersom metastaser föregås av att tumörceller som ger upphov till de förra finns i blodet (eller lymfan) måste CTC-halten vara en relativt tidig indikator på metastaseringsrisken. Foxy-5 kan med stöd av de samlade forskningsresultat som har presenterats väntas motverka tumörcellers rörelse inte bara från primärtumören till blodbanan, utan även rörelsen från blodbanan till en invadering av ett nytt organ. 

Det är därför denna analys bedömning att antimetastaseringseffekten av Foxy-5 är större i procent räknat än en viss procentuell minskning av CTC-halten i blodet som Foxy-5 orsakar, vilket även ledningen i WntResearch har bekräftat. Det innebär omvänt att en viss CTC-haltminskning sannolikt underskattar den totala antimetastaseringseffekten vilket är viktigt att komma ihåg vid tolkningen av Fas I-studiens utfall på CTC-halten. Enligt VD i WntResearch väntas Foxy-5 även nå CTCs i blodbanan vilket dock kan medföra att utfallet blir starkt ändå. 


Omsättningen av CTCs är mycket snabb enligt denna länk

http://www.cubocube.com/dashboard.php?a=378&b=490&c=1

Det kan tillföras blodet miljontals nya CTCs på ett dygn enligt denna review

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(06)01414-0

Det är, allt annat lika, gynnsamt för att Foxy-5:s effekt relativt snabbt ska synas på CTC-haltens förändring. Det bedöms vara högst sannolikhet för att Foxy-5 sänker CTC-halten hos bröstcancerpatienter eftersom den prekliniska "bevisningen" är mest komplett och mycket stark effektmässigt där.


Enligt detta abstract och denna nyhetsartikel från 2014


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25171411,

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/08/140828135519.htm

kan kluster av cancerceller frigöras från en modertumör vid t ex bröstcancer där proteinet plakoglobin enligt studien verkar orsaka deras uppkomst. Dessa kluster utgör ca 2-5 % av alla CTCs i blodet men svarar enligt studien för omkring hälften av de uppkomna metastaserna. Ca 1/3 av bröstcancerpatienterna hade CTC-kluster och det korrelerande med signifikant sämre överlevnad. 

Kanske är dessa kluster av cancerceller en mer eller mindre betydande förklaring till att inte Wnt-5a motverkar metastasering ännu mer, men fynden påverkar inte Foxy-5:s förväntade effekt i Fas I och Fas II eftersom den senare är ett resultat av de många olika egna och externa effektstudier som har relaterats ovan i denna analys och vilka såvitt känt åtminstone inte aktivt har exkluderat eventuella cancercellkluster i in vivo-studier på möss inom bröstcancer eller vid patientdata-studier på t ex bröst-, kolon- och prostatacancerpatienters tumörvävnad m a p korrelationen Wnt-5a och patienternas överlevnad. 

Att hämma proteinet plakoglobin med ett nytt läkemedel skulle kanske kunna bli en kompletterande metod till Foxy-5 för att motverka metastasering vid t ex bröstcancer, även om det kan väntas dröja flera år innan eventuella kliniska studier med detta syfte inleds. 

Vid en annan cancerindikation kronisk myeloisk leukemi där Foxy-5 har potential och som redan har behandlats i analysen och som berör en typ av vita blodkroppar kan dock enligt den studie som där hänvisades till Wnt-5a förstärka effekten av behandling med en tyrosinkinashämmare genom att motverka just det cancercellklusterassocierade proteinet plakoglobin som även benämns γ-catenin. Om den mekanismen av Wnt-5a även skulle kunna uppkomma genom Wnt-5a-signalering eller injicerat Foxy-5 vid t ex bröstcancer är mer spekulativt men det verkar inte helt omöjligt att Wnt-5a och Foxy-5 även där skulle kunna hämma plakoglobin och uppkomsten av cancercellkluster, och den mycket starka antimetastaseringseffekten i möss av Wnt-5a och Foxy-5 liksom den starka korrelationen mellan Wnt-5a-uttrycket och överlevnaden i t ex bröstcancer skulle teoretiskt sett potentiellt kunna tyda på det.

Förväntningarna på utfallet av CTC-mätningarna i Fas I-studien bör med hänsyn till allt detta sammantaget inte påverkas nämnvärt av förekomst av cancercellkluster.


Om Foxy-5 signifikant minskar halten cirkulerande tumörceller i blodet hos patienterna i Fas I-studien finns en möjlighet att bolaget blir uppköpt redan efter Fas I. WntResearch slöt redan 2009 3 st CDA:s (Confidential Disclosure Agreements)  med läkemedelsbolag för att gemensamt gå igenom resultat och undersöka möjligheterna till samarbete eller licensiering. 


Fas I-studien med Foxy-5 blev utvald för presentation som en del av ”Trials in Progress”-postersessionen vid den prestigefulla årliga ASCO-kongressen om kliniska studier inom cancer 30 maj – 3 juni 2014 i Chicago, USA. Det blev ett tillfälle att knyta kontakter med representanter för Big Pharma och andra större läkemedelsbolag som kanske i flera fall ännu inte har så mycket kunskap om WntResearchs mycket lovande antimetastaseringsprojekt.


Det är även möjligt att Foxy-5 skulle kunna ha en signifikant gynnsam effekt på patienter med metastaserande cancer vid dessa indikationer utan att det framkommer tydligt i Fas I-studien bl a pga dess begränsade indirekta effektmätningsmetod, studiens korta varaktighet och det ringa antalet patienter för de tre olika indikationerna. Gynnsam antimetastaseringseffekt kan då ändå eventuellt en betydligt större multicenterstudie i Fas II visa, men sannolikheten för detta påverkas i det läget mer precist av hur utfallet av Fas I-studiens effektdata blev. 

Fas I-studien beräknas vara avslutad under Q1 2015 och sannolikheten att resultatet är positivt m a p främst toxicitet och farmakokinetik så att en Fas II-studie kan inledas 2015 bedömer vi per november 2014 vara över 85 % på kända fundamenta.


Fas II-studien 2015-2016 planeras att genomföras som en nordeuropeisk multicenterstudie inom koloncancer där Foxy-5 ges till en grupp på 100 slumpvis valda patienter som även får standardbehandlling och där en annan lika stora grupp enbart får samma standardbehandling med en helt annan verkningsmekanism eftersom det är så man måste behandla dessa patienter för bästa möjliga effekt så länge ingen bot finns. Foxy-5 kommer att ges under en avsevärt längre tid än i Fas I-studien, preliminärt 6 månader. Innan den kliniska Fas II-studien inleds måste därför nya olika toxikologiska säkerhetsstudier på två olika djurarter genomföras vilka beräknas ta 28 och 36 veckor och de inleddes redan tidigare under 2014. 

Om Fas II-studien visar proof-of-concept är målet att senast då licensiera ut Foxy-5 eller sälja projektet eller hela bolaget.


Risker i Foxy-5-projektet


Risknivån sett på mycket lång sikt är naturligtvis mycket hög eftersom Foxy-5-projektet är i tidig klinisk fas men samtidigt sannolikt betydligt lägre än ett genomsnittligt cancerprojekt i samma fas tack vare den ovan beskrivna minutiöst underbyggda vetenskapliga forskningen med mycket goda resultat ur flera aspekter, vilket avspeglas i en bedömd relativt sett hög sannolikhet för framgång i Fas I-II. Foxy-5 avses efterlikna Wnt-5a-signaleringen som sker i primärtumörens celler hos de bröst-, kolon- och prostatacancer-patienter som i flera olika studier har konstaterats ha en signifikant förlängd överlevnad jämfört med gruppen med lågt uttryck av Wnt-5a i primärtumören.


Teoretiskt skulle det kunna finnas någon annan hittills okänd antimetastaserings- och överlevnadsförlängningsfaktor som finns parallellt med Wnt-5a-signalering orsakad uppströms av någon med Wnt-5a-signalering gemensam initieringsmekanism. Denna potentiella andra antimetastaseringsfaktor skulle kunna minska betydelsen av Wn-5a-signaleringens överlevnadseffekt som uppmättes i studierna med patientdata för Wnt-5a och överlevnad vid bröst-, kolon- och prostatacancer så mycket att Foxy-5:s överlevnadseffekt skulle kunna bli för liten för att godkännas som ett läkemedel. Risken för detta bedömer vi dock vara liten efter den starka antimetastaseringseffekten av Foxy-5 och Wnt-5a i två olika bröstcancermodeller i möss.


Wnt-5a kan även binda till receptorerna Frizzled 2-4, RYK, ROR1 och ROR2. 

Vid bröstcancer i möss binder Wnt-5a och Foxy-5 till Frizzled-5, och Foxy-5 ger upphov till en stark antimetastaserings-signalering in vivo. 


En tänkbar potentialreducerande risk för Foxy-5 är t ex om Wnt-5a:s anticancereffekt vid någon eller några indikationer helt eller delvis uppkommer via en annan receptor eller, mindre sannolikt, genom en annan mekanism via just Frizzled-5 pga att Wnt-5a-molekylen är avsevärt större och teoretiskt skulle kunna interagera med receptorn på ett mer omfattande sätt och initiera fler gynnsamma antimetastaseringseffekter nedströms vid någon eller några indikationer än den lilla Foxy-5-molekylen gör via dess receptor. I båda fallen skulle effekten i människa (och i möss) av Foxy-5 eventuellt kunna utebli eller bli för låg för ett framtida marknadsgodkännande i en sådan indikation. 

Bl a det mycket starka effektresultatet in vivo med Foxy-5 i bröstcancermodellen med 60-90 % antimetastaseringseffekt in vivo, och in vitro på mänskliga cancerceller talar dock för att effekten i människa också kommer bli stark i bröstcancer. Effektresultat av Foxy-5 in vitro på mänskliga cancercellers invadering vid prostatacancer tyder också på möjlig framgång i människa, liksom Foxy-5:s gynnsamma effekt på mänskliga cancerceller in vitro via prostaglandinet PGE2 vid koloncancer.


Å andra sidan skulle en, också mindre sannolik, potentiell ogynnsam -  både annan än med Foxy-5 gemensam Frizzled-5-bindningsinitierad Wnt-5a-effekt-komponent nedströms eller via annan receptor - kunna undvikas med Foxy-5, detta med beaktande av att den komplexa Wnt-5a-signaleringen även skulle kunna ha en eller flera ogynnsamma komponenter vid någon eller några indikationer även om dess nettoeffekt är gynnsam. Det är därför t o m teoretiskt tänkbart att effekten av en optimal dos Foxy-5 vid någon eller några cancerindikationer skulle kunna bli ännu bättre än nettoeffekten av naturligt Wnt-5a. Eventuellt skulle då optimal dos dessutom kunna skilja sig relativt mycket mellan olika indikationer.


En del externa in vitro-studier kan tolkas som att Wnt-5a istället skulle kunna främja cancer i några Foxy-5-indikationer, men dessa studier kan t ex vara gjorda på RNA-nivå, på enstaka tumörprov, en kort tid, gälla annat än primärtumören och/eller gälla delmekanismer som ändå är uppenbart underordnade den totala positiva nettoeffekt som Wnt-5a är visad att ha i t ex bröst-, kolon- och prostatacancer enligt Tommy Andersson m fl:s och externa forskargruppers resultat i ett stort antal in vitro- och - viktigare - in vivo- och patientdata-studier. Vid in vitro-studier där cellinjer tas fram genom odling kan t ex cellerna ibland förändras beroende på miljön de odlas fram i vilket ibland kan ge ett annat utfall av studierna och ge upphov till en felaktig tolkning. 

Allmänt sett har utfallen av in vivo-studier dvs i levande organismer som möss betydligt mer tyngd och dessa studier talar, vilket vår analys har visat, relativt tydligt för nyttan av att ha ett högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören vid olika cancerformer inkl t ex bröstcancer. 

Vidare pekar ett stort antal patientdatastudier på över 2000 patienters primärtumörer vid bröst-, kolon- och prostatacancer och patienternas överlevnad i samma riktning dvs att ett högt uttryck av Wnt-5a är associerat med relativt kraftigt förlängd överlevnad.  

Sammantaget bedömer vi därför denna riskfaktor vara av en ganska liten betydelse för utfallet i Fas I-II och i synnerhet  i en Fas II-studie där bröstcancerindikation väljs att prövas. Där finns både en egen och en extern in vivo-studie som visar stark antimetastaseringseffekt av Foxy-5 respektive Wnt-5a och 6 olika patientdatastudier på över 900 patienter som tydligt visar en kraftigt gynnsam överlevnadseffekt av att ha ett högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören.


Risken för att många av primärtumörens cancerceller efter en längre tids behandling blir resistenta mot Foxy-5 bör vara betydligt lägre än vid cellgiftsbehandling då den evolutionistiska drivkraften att hitta utvägar för att överleva blir mycket starkare för cancercellerna än drivkraften att motstå en antimigreringseffekt av Foxy-5.


Foxy-5 är avsedd att ges i kombination med andra cancerläkemedel som hämmar tumörtillväxt och eftersom verkningsmekanismen skiljer sig kraftigt åt mellan Foxy-5 och cytostatika, antikroppar, antiangiogenesläkemedel och immunoterapi bör risken vara ganska liten för att en kombination med Foxy-5 försämrar de ingående läkemedlens effekt så mycket att nettoeffekten av att ge Foxy-5 inte blir signifikant positiv.


En icke oväsentlig negativ påverkan på helt andra celler än tumörceller kan eventuellt medföra mer eller mindre allvarliga biverkningar, t ex vid sårläkning. Wnt-5a har sannolikt sin största betydelse på embryonal nivå då celler rör sig relativt mycket. Toxicitetsrisken har sjunkit allteftersom Fas I-studien fortskrider utan rapporterade problem. Vid metastaserande cancer med mycket hög dödlighet är dessutom toleransen för biverkningar relativt hög om medicineringen medför en signifikant höjd livslängd. 


Riskerna i Foxy-5-projektet på lång sikt allmänhet sprids ut på flera olika cancerindikationer med delvis lite olika verkningsmekanismer på detaljnivå sannolikt främst beroende på olika typer av ursprungsceller, varför risken att alla misslyckas är ännu mindre än risken för den indikation med den gynnsammaste risknivån. Det fodras dock mer kapital för att starta kliniska studier inom de övriga cancerindikationerna.


Det finns ett fåtal konkurrerande läkemedelsprojekt som även de fokuserar på den mycket viktiga antimetastaseringseffekten, men dessa ligger såvitt känt efter Foxy-5-projektet i utveckling – oftast flera år efter dvs i preklinisk fas. 


Insiderförsäljningar kan vara en indirekt riskfaktor om insiders har exklusiva kunskaper om fundamenta i bolaget som av andra kan tolkas negativt om de vore kända för alla. Orsaken till en försäljning kan variera, medan aktieköp liksom rimligen stora innehav beror på förväntad långsiktig kursuppgång. Vid nyemissionen i april 2014 tecknade andra insiders och storägare över 200 000 aktier och deras innehav uppgår till betydligt över 2 miljoner aktier. Forskningschefen och "hjärnan" bakom Foxy-5 Tommy Andersson äger över 1 miljon aktier.

Med anledning av insiderförsäljningar kom WntResearch i juli 2014 med ett PM som löd :

"Nils Brünner, CEO och Tommy Andersson, CSO, WntResearch har av personliga skäl sålt en mindre del av sina aktier i bolaget. Båda har dock en betydande del aktier kvar och känner inte till någon negativ information om bolagets FAS 1 studie. Denna studie går enligt plan och ingen dose limiting toxicitet har noterats. Båda har en stark tilltro till bolagets framtida möjligheter."

I september 2014 sålde bl a Tommy Andersson ytterligare aktier vilket åtföljdes av ett PM med lydelsen "Tommy Andersson, CSO, WntResearch har av personliga ekonomiska skäl sålt en mindre del av sina aktier i bolaget. Efter denna försäljning har Tommy Andersson fortfarande ett betydande aktieinnehav i WntResearch. Det skall understrykas att Tommy Andersson inte känner till något negativt om bolagets Fas 1 studie eller om andra aktiviteter inom bolaget. Företagets Fas I studie går enligt plan och ingen ”dose limiting toxicity” har noterats. "

Insiders ska enligt mailbesked från VD och CSO inte ha haft tillgång till effektdata från Fas I-studien varför dessa försäljningar bör ha liten eller ingen reell fundamental betydelse för aktiens värdering.

Per 30 juni 2014 ägde minst 3 st andra WntResearch-anknutna forskare stora aktieposter på nära 100 000 och nära 200 000 aktier.


Finansiering, uppköpspotential

 

En marknadsintroduktion för Foxy-5 kan ske tidigast omkring år 2019 enligt bolaget. Fas I-studien och den därefter följande Fas II-studien är till mycket stor del redan finansierade genom befintlig kassa på 41 Mkr 30 juni 2014 och stora bidrag från Eurostars. WntResearch har dessutom ett finansieringsavtal med en finansiär GEM som kan begäras teckna nya aktier till 90 % av det genomsnittliga  marknadspriset under olika 15-dagarsperioder till en volym på 7 gånger dagsomsättningen och för sammanlagt högst 10 Mkr. 


Värdet på WntResearch kan efter både eventuella framgångsrika Fas I-och Fas II-studier i Foxy-5-projektet bli mycket högt med tanke på de totala affärer dvs upfront, milestones och tvåsiffriga royalties, som ska ha betalats till ett knappt 30-tal bolag efter framgångsrika Fas II-studier år 2009 - juni 2011 på över 4 miljarder kr i genomsnitt enligt bolagets presentation 2012.

http://www.redeye.se/webcast/wntresearch-presenterar-pa-smabolagsdagen


2013 betalade Johnson & Johnson ca 4 miljarder kr för Aragon Pharmaceuticals lovande prostatacancerprojekt med en läkemedelskandidat i Fas I/II. Därtill kan upp till ca 2 miljarder komma att betalas i milestone-ersättningar. Senare samma år betalade AstraZeneca ca 1.3 miljarder kr + ca 1.6 miljarder kr i eventuella milestones för Amplimmunes prekliniska cancerprojekt. 

2014 blev det en ny rekordnivå för Fas I-projekt när Seragon med ett lovande bröstcancerprojekt köptes upp för knappt 5 miljarder kr + knappt 7 miljarder kr i eventuella milestones. Det senare indikerar ett möjligt uppköpspris på WntResearch i storleksordningen 1000 kr per aktie eller t o m mer redan innan start av Fas II.

http://www.reuters.com/article/2014/07/02/us-roche-seragon-idUSKBN0F70CR20140702#comments

Senare under 2014 köpte Pfizer in sig till en 50 %-andel i två antikroppsprojekt mot cancer av KGga Merck för 850 MUSD (ca 6 miljarder kr vid dollarkurs 7 kr) + 2 miljarder USD i eventuella milestones från Pfizer. Anti-PD-L1 är nu i en stor Fas I-studie och anti-PD-1 ska tas dit.

 

 

Framgångschans bedömd av PhD Ann-Cathrin Engwall


Sannolikheten statistiskt sett är omkring 34 % för att en genomsnittlig ej biologisk läkemedelskandidat inom cancer, dvs en liten syntetiskt framtagen molekyl av t ex  Foxy-5:s typ framgångsrikt kan passera både Fas I och Fas II enligt en enkel beräkning utgående från data i denna källa http://www.iom.edu/~/media/Files/Activity%20Files/Disease/NCPF/2013-FEB-11/DiMasi.pdf  

 

För att initialt i denna analys utveckling mer noga analysera just Foxy-5:s framgångsmöjligheter på vetenskaplig grund i Fas I-II studerade och utvärderade PhD Ann-Cathrin Engwall med sin breda forskarbakgrund och mycket goda analytiska förmåga detta och kom redan i april 2013 fram till att sannolikheten för framgång kan bedömas till över genomsnittets. Det är framgångsfaktorerna (se vidare nedersta analysavsnittet) som avgör om ett projekt har bra eller dåliga utsikter att lyckas och där kunskap om verkningsmekanismen är en av de allra viktigaste som hänger ihop med om läkemedelskandidaten har någon trovärdig reell möjlighet att ge en medicinsk effekt i människa eller ej. Det gäller oberoende av indikation. Ibland chansar man och genomför t o m Fas III-studier – och misslyckas ofta – utan kartlagd verkningsmekanism. I Foxy-5-projektet är verkningsmekanismen prekliniskt kartlagd i detalj för främst bröstcancer och dessutom validerad med patientdata på människor med bl a bröst-, kolon- och prostatacancer. In vitro med avancerad teknik har direkt observerats att Foxy-5 och Wnt-5a var för sig motverkar mänskliga cancercellers rörelse och invadering vilket styrker verkningsmekanismen av Foxy-5.

PhD Ann-Cathrin Engwalls vetenskapligt baserade initiala analys från april 2013 är återgiven i det andra analysavsnittet som finns längre längre ned.



Marknadsstorlek för Foxy-5:s tre huvudindikationer


Statistik http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/worldwide-data

visar att över 14 miljoner nya cancerfall inträffade i världen 2012 och de beräknas öka till 24 miljoner 2035. 2012 uppkom drygt 4.1 miljoner nya fall av bröst-, kolon- och prostatacancer. Marknaden för läkemedel mot cancer uppgick till över 500 miljarder kronor 2013. Bröst-, kolon- och prostatacancer kommer på enbart på de större marknaderna enligt prognosmakare svara för en betydande andel och vardera uppgå till över 70 (prognos 2018, 10.9 miljarder USD), 50 (prognos 2021, 7.8 miljarder USD) respektive 60 miljarder kr (prognos 2022, 8.6 miljarder kr 2022)

Det motsvarar framtida läkemedelsintäkter på de stora marknaderna som uppgår till över 100 000 kr i genomsnitt per varje ny patient ett givet år, där totalbeloppet blir så högt pga dels ett högt pris per år för varje ny patient och dels att patienterna i genomsnitt kan behandlas en längre tid än ett år. 

Eftersom ungefär hälften av patienterna vid dessa tre indikationer har lågt eller inget uttryck av proteinet Wnt-5a i tumörcellerna väntas den adresserbara nuvarande marknaden för Foxy-5 ha ett värde på omkring 90 miljarder kr enbart på de stora marknaderna efter att Foxy-5 eventuellt ha nått marknaden. Marknadsandelen för ett nytt innovativt och effektivt antimetastaseringsläkemedel skulle sannolikt bli mycket stor och till största delen skapas av läkemedlet självt eftersom Foxy-5 ska komplettera nuvarande behandling och ges i kombination med läkemedel som hämmar tumörers tillväxt och är cancercelldödande.

Bröstcancer är den indikation enligt ovan med bedömt högst sannolikhet för att Foxy-5 blir effektivt på patienter efter bl a den mycket goda antimetastaseringseffekten av Foxy-5 in vitro och in vivo i en bröstcancermodell.


Bedömd sannolikhet för framgång i Fas I-II och målkurskalkyl avseende Foxy-5:s tre huvudindikationer

 

Analysen räknar tills vidare med att Foxy-5 med 70 % sannolikhet framgångsrikt klarar Fas I-II inom bröstcancer och i så fall klarar Fas III och når marknaden med 65 % sannolikhet, tack vare de uppfyllda framgångsfaktorerna, och uppnår en årlig genomsnittlig försäljning på 15 % av de stora marknaderna motsvarande ca 30 % av de patienter som har lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören, vilket ger ett väntevärde på 70 % x 65 % x 15 % x 70  miljarder kr = ca 4.778 miljarder kr i väntevärdesbaserad försäljning och detta antas ske under enbart 8 år. 

På motsvarande sätt med sannolikhet 50 % att passera Fas I-II antas Foxy-5 nå 10 % marknadsandel inom koloncancer och därmed ett väntevärde på försäljningen som uppgår till 50 % x 65 % x 10 % x 50 miljarder kr = 1.625 miljarder kr. 

På motsvarande sätt  med sannolikhet 50 % passera Fas I-II antas Foxy-5 nå 5 % marknadsandel inom prostatacancer och ett väntevärde på 50 % x 65 % x 5 % x 60 miljarder kr = 0.975 miljarder kr. Marknadsandelen i prostatacancer är extra lågt satt pga att det är osäkert vid precis vilka diagnoser av denna cancer som Foxy-5 har god potential. Den relativt sett höga penetrationsgraden i bröstcancerindikationen motiveras av den allmänt sett höga förväntade nyttan av ett första antimetastaseringsläkemedel med stark vetenskaplig underbyggnad. Summan av väntevärdena blir ca 7.378 miljarder kr.


  

Totalt sålde de 8 främsta cancerläkemedlen för mellan 14 och 40 miljarder kr år 2010 och ett första effektivt antimetastaspreparat bör nå upp bland de allra främsta eftersom metastaseringen är associerad med omkring 90 % av dödsfallen i cancer. Foxy-5 har vid ett lyckosamt utfall en potential att t o m att nå upp till en försäljning i paritet med det likaledes innovativa angiogeneshämmande läkemedlet Avastin som sålde för hela 47 miljarder kr 2013. Avastins livsförlängande effekt uppgår endast till någon månad eller två i några olika cancerindikationer, dvs avsevärt mindre än Foxy-5:s potential inom bröst-, kolon- och prostatacancer.

Målkurskalkylen innebär ett utfall på omkring 19 miljarder kr i total årlig genomsnittlig försäljning av Foxy-5 förutsatt framgång inom alla tre indikationerna bröst-, kolon- och prostatacancer. Det motsvarar enligt ovan en bedömd viktad sannolikhet på ca 40 % att klara Fas I-III och nå marknaden med väntevärdet 7.378 miljarder kr.

 

WntResearchs egen Fas II-studie görs på en indikation men en köpare eller licenstagare av Foxy-5-projektet kan välja att parallellt genomföra egna Fas II/III-studier 2015-2017/2018 för flera indikationer förutom Fas III-studien för den första indikationen.

 

Analysens målkurskalkyl utgår ifrån att WntResearch Foxy-5-projekt antingen säljs senast i slutet av 2016 efter Fas I-II-studien till ett pris som motsvarar ett fundamentalt värde uppgående till väntevärdet i slutet av 2016 av upfront och milestones plus väntevärdet av 15 % royalty på försäljningen under 8 års tid fr o m 2019 diskonterad till slutet av 2019 med 10 % avkastningskrav (normal risk efter 2019) när väl projektet i det läget efter fas III med 65 % antagen sannolikhet kan nå marknaden och sedan diskonteras tillbaka med 20 % (högre risk  innan Fas III-resultat) under 3 år dvs till slutet av 2016, eller just licensieras ut med samma ekonomiska förväntade resultat. Vidare antas schablonmässigt med hänvisning till bolagets presentation 19 nov 2012 att väntevärdet av upfront och milestones sammanlagt uppgår till samma belopp i fixt penningvärde som väntevärdet av samtliga royalties dvs det totala väntevärdet beräknas som 2 x väntevärdet av nuvärdet av alla royalties under 8 år. WntResearch meddelade i november 2014 att de ska försöka få patentförlängning vilket vid ett beviljande skulle motivera en längre period än 8 år med royaltyintäkter i målkurskalkylen.

 

WntResearch har även öppnat för möjligheten att göra en exit för Foxy-5-projektet redan efter avslutad Fas I-studie om ett tillräckligt bra uppköpsbud erhålls. Denna analys aktievärdering utgår tills vidare i målkurskalkylen från att det inte sker. Ett så tidigt uppköp skulle innebära att aktieägarna kan bli enormt belönade eftersom prislappen med t ex Seragonuppköpet som referens som mest skulle kunna hamna på 1000 kr per aktie eller ännu något mer.

 

Det är relativt enkelt att matematiskt visa att en p/e-multipel på ca 4.577 motsvaras av det sökta ”framtidsvärdet” i slutet av 2019 av kassaflödet av 8 års royalty enligt ovan efter 22 % schablonskatt, före diskonteringen 3 år tillbaka till 2016. Inkluderas upfront och milestones, dvs det dubbla sammanlagda väntevärdet enligt ovan och diskonteras väntevärdet av royalty 2019 tillbaka till  2016 med 20 % per år fås därför ett väntevärde av Foxy-5-projektet såsom läget är då i slutet av 2016 som uppgår till 2 x 4.577 x 15 % x 7.378 /1.2^3  miljarder kr = ca 5.863 miljarder kr

Diskonterat med 20 % avkastningskrav per år fås ca 4.89 miljarder kr i värde i slutet av 2015.

Fördelat på ca 16.2 M aktier efter utspädning av teckningsoptioner och att GEM-avtalet antas utnyttjas fullt ut för slutfinansiering av Fas II ger detta en riskjusterad målkurs 302 kr 2015. 

 

Slutsatsen är att WntResearch är extremt undervärderat fundamentalt sett på kända fakta med målkursen 302 kr 2015, givet bedömt rimliga sannolikheter för framgång i Fas I-II  på 70 %, 50 % och 50 % och givet framgång bedömd rimlig försäljning av Foxy-5 inom bröst-, kolon- respektive prostatacancer. Sannolikheten att projektet når in i Fas II bedömer vi vara över 85 % även om man inte skulle kunna visa på en statistiskt signifikant antimetastaseringseffekt redan i Fas I-studien pga dess begränsade indirekta effektmätning, ringa omfattning i tid och antal patienter. 

WntResearch har riskspridning genom att Foxy-5 totalt sett har potential inom ytterligare 6 olika cancerindikationer, samt genom Box-5-projektets 10 möjliga indikationer där ingen av dessa övriga 16 indikationer ännu ingår i målkursen. 

Totalt har WntResearchs Foxy-5 och Box-5 en potential inom 19 st olika cancersjukdomar vilka drabbar knappt 10 miljoner nya patienter om året motsvarande omkring 70 % av samtliga nya cancerfall i världen.

En kommande period av aktieomvärdering till för listnoteringen och jämfört med branschaktiernas värdering bedömt mer rimliga 100-150 kr är fundamentalt välmotiverad när uppmärksamheten och kunskapen om Foxy-5-projektet och den kliniska Fas I-studien ökar i marknaden och inför dess resultat som väntas presenteras tidigast under Q1 2015. 

Om bolaget köps upp efter en framgångsrik Fas I-studie är enorma 1000 kr eller ännu något mer per aktie en bedömd möjlig prisnivå, vilket extrapolerat vore ungefär i linje med eller t o m med viss "mängdrabatt" på det pris som Roche betalade för Seragons bröstcancerprojekt i juli 2014. Målkursen skulle vara betydligt högre om uppköpsmöjligheten också vägdes in.



 

PhD Ann-Cathrin Engwalls initiala bedömning i april 2013 av bolagets och i synnerhet Foxy-5:s framgångsmöjligheter och risker på främst vetenskaplig grund 

 

”WntResearch är starkt förankrat i akademisk forskning som pågår vid Skånes universitetssjukhus i Malmö. Professor Tommy Andersson som är medgrundare av bolaget och uppfinnare till företagets patent är CSO i företaget vilket utgör en mycket positiv faktor för att uppnå framgång. I styrelsen finns personer med tidigare erfarenhet av att starta och utveckla framgångsrika bioteknikföretag både i Sverige och i Danmark bl.a. inom onkologiområdet. Dessa erfarenheter är mycket värdefulla tillgångar för bolaget. Tomas Feldthus som är bolagets CFO ger ett mycket förtroendeingivande intryck och med sin gedigna erfarenhet från branschen kan han svara på både de finansiella och de vetenskapliga frågeställningarna på ett övertygande sätt. CEO Nils Brünner har likaså en bred vetenskaplig kompetens inom cancerområdet och har fungerat som medicinsk rådgivare till flera andra bioteknikbolag. Han sitter för närvarande i styrelsen för Sino-Danish Breast Cancer Research Centre och bör därför ha en stark tro på Foxy-5- projektet och dess potential efter att ha tagit på sig VD-rollen i WntResearch.

 

Företagets läkemedelskandidater interagerar båda med en viktig central signaleringsmekanism i cellerna som påverkar mognadsgrad (differentiering) och rörelse (migrering). Mekanismen är avgörande för fosterutvecklingen men har även betydelse vid spridningen av cancer, s.k. metastasering. När metastaser bildas ökar komplexiteten av sjukdomen och detta är den vanligaste orsaken till att patienten dör.

 

Foxy-5

 

Grunden för bolagets Foxy-5-projekt är upptäckten att låga nivåer av proteinet Wnt-5a i primära aggressiva bröstcancertumörer leder till omognare tumörceller och kortare överlevnadstid för patienten. Då en cancercell går mot ett mer omoget stadium försvinner de strukturer på cellytan som gör att celler kan fastna i varandra och bilda en vävnad. Detta innebär att cancercellerna lättare kan förflytta sig i kroppen och att nya tumörer, metastaser, uppstår på andra ställen. Wnt-5a binder till en receptor på cellens yta och aktiverar därigenom de mekanismer som medför att cellen mognar och motverkar därmed att den förflyttar sig och kan invadera andra vävnader.

Foxy-5 är en syntetisk, sex aminosyror lång, peptid som binder till samma receptor som Wnt-5a som har en liknande effekt på bröstcancerceller i in vitro försök. Peptiden Foxy-5 har utvärderats prekliniskt i djurförsök och metastasbildningen minskade drastiskt i de behandlade mössen (70-90%). En risk med att använda peptider som läkemedel är att de kan brytas ner och bli inaktiva. I detta fall har man kemiskt modifierat Foxy-5 för att göra den mer stabil. Behandlingseffekten man uppnår i djurstudier visar att instabilitet av peptiden inte är något stort problem.

Man utvärderar parallellt om Foxy-5 kan vara tillämpbart vid andra sjukdomsindikationer utöver bröstcancer. Vid flera andra typer av cancer har man funnit låga nivåer av Wnt-5 proteinet i tumörcellerna. I den kliniska studien som är planerad att genomföras med Foxy-5 under 2013 vill man därför även inkludera patienter med tjocktarmscancer och prostatacancer. Studien är främst inriktad på att utvärdera säkerheten i en doshöjande behandlingsstrategi. Foxy-5 har inte uppvisat några allvarliga bieffekter i de djurstudier som genomförts och bolaget uppger att man inte hyser någon större oro för att biverkningsprofilen i Fas I-studien skall vara det som stoppar projektet från vidareutveckling. Den generella acceptansen för biverkningar när man behandlar cancer är dessutom högre med tanke på sjukdomens allvarlighetsgrad.

Det avgörande i Fas I-studien kommer snarare sannolikt att vara den utvärdering av effekten som man planerar att genomföra. Det är ett känt faktum att patienter med metastaserande cancer har en hög andel tumörceller i blodet. Om antalet tumörceller i blodet minskar i samband med behandlingen av Foxy-5 är detta en första indikation på att konceptet fungerar i människa.

Andra faktorer utöver Wnt-5a kan naturligtvis vara viktiga för att förhindra att bröstcancerceller kan flytta sig från tumören till andra ställen i kroppen. Det som dock talar för att det framförallt är låga nivåer av Wnt-5a som påverkar risken för nya metastaser hos bröstcancerpatienter är den centrala roll proteinet har mekanistiskt samt att nivån av proteinet så starkt kan kopplas till återfallsrisken och överlevnadstiden för patienterna. Min bedömning är därför att det finns en relativt god chans att man kan visa att behandlingskonceptet fungerar även i människa även om det kommer finnas mer individuell variation än i djurstudier.

Man arbetar även med vidareutveckling av peptiden Foxy-5 för att göra den mer skräddarsydd för tumörceller genom att lägga till målsökningsegenskaper. Lyckas man med detta innebär det behandlingen blir mer effektiv och därigenom kan dosen minskas och behandlingskostnader per patient kraftigt reduceras vilket skulle vara positivt.

Box-5

Vid andra typer av cancer, t.ex., malignt melanom producerar cellerna höga nivåer av Wnt-5a som korrelerar med hur aggressivt en cancertumör utvecklas och sprids. Tommy Anderssons forskargrupp studerar mekanismen bakom detta samband och har tagit fram en peptid, Box-5, som kan blockera effekten av Wnt-5a. Detta projekt är i preklinisk fas och det återstår att se huruvida Box-5 har någon effekt på tumören och metastaseringen i djurförsök. Anledningen till att olika tumörer beter sig olika med avseende på Wnt-5a är inte förvånande och är naturligtvis beroende av vilken typ av ursprungscell som omvandlats till cancercell och även av andra faktorer som indirekt eller direkt påverkar samma signaleringsmekanism.

 

Sammanfattande bedömning


Det går naturligtvis inte att ge några garantier för att en läkemedelskandidat skall gå hela vägen fram till marknad, men jämfört med många andra läkemedelsprojekt som jag studerat finns det flera mycket positiva faktorer som sammantaget talar för att Foxy-5 projektet har en lägre risk än genomsnittet.

Den hämmande effekten på metastasering av bröstcancerceller i djurstudier är mycket hög och man har inte kunnat upptäcka några toxiska effekter vilket är mycket lovande för utgången av Fas I-studien i människa. Jag bedömer sannolikheten för att projektet skall stoppas pga biverkningsprofilen som låg och att det finns en god chans att behandlingen med Foxy-5 kommer att leda till färre cancerceller i blodet hos patienterna.

Ytterligare faktorer som ökar sannolikheten för att projektet blir framgångsrikt är att verkningsmekanismen är kartlagd, att Foxy-5 är syntetiskt framställd och att effekten är kopplad till en receptor vilket är ett klassiskt koncept för många läkemedel. Alla dessa tre faktorer underlättar även regulatoriskt.

Genom att ge patienterna Foxy-5 och därmed stimulera cancercellerna att mogna och direkt förhindra metastaseringen så angriper man problemet från en helt ny utgångspunkt som kan visa sig vara ett mycket viktigt bidrag för behandlingen av några av våra vanligaste cancersjukdomar. Om man lyckas visa effekten i Fas II skulle detta vara ett genombrott för cancerforskningen och intresset sannolikt mycket stort från eventuella partners eller spekulanter på Foxy-5-projektet. ”

 

PhD Ann-Cathrin Engwalls bedömning var alltså i praktiken redan från början i denna analys att WntResearch borde ha större chans att lyckas än ett genomsnittligt projekt vilket styrker analysens slutsats att aktien är extremt undervärderad.

 

46 st vetenskapliga artiklar eller abstract som ligger till grund för bedömningen av Foxy-5-projektet :

 

http://www.jbc.org/content/281/5/2740.full.pdf+html

http://cancerres.aacrjournals.org/content/62/2/409.full

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/11/2/520.full.pdf+html

http://www.globethesis.com/?t=1224330395951457

http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs13277-013-0694-2

http://ar.iiarjournals.org/content/25/2A/731.full.pdf+html

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933565/

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/20/6556.long

http://cancerres.aacrjournals.org/content/65/20/9142.full

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/1/55.full.pdf+html

http://events.embo.org/14-signalling-cancer/Abstractbook_EMBO_Cavtat-2.pdf    2 abstract

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.24566/abstract

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24833087

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0026539

http://www.bone-abstracts.org/ba/0003/ba0003OC5.4.htm

http://lup.lub.lu.se/luur/download?func=downloadFile&recordOId=3125578&fileOId=3125583

http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2011/09/16/0008-5472.CAN-11-1341.full.pdf

http://www.globethesis.com/?t=2234330398969913

http://www.nature.com/onc/journal/v24/n13/full/1208370a.html

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3971301/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18294932

http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(03)00268-X

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804907007940

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21165581?dopt=Abstract

http://www.lrjournal.com/article/S0145-2126(13)00240-3/abstract 

http://www.globethesis.com/?t=1114330374978321

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063647/

http://lup.lub.lu.se/luur/download?func=downloadFile&recordOId=3125578&fileOId=3125583

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0058329

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0070890

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.10752/pdf

http://www.jbc.org/content/284/16/10968.full.pdf+html

http://jcs.biologists.org/content/114/11/2043.long

http://www.jbc.org/content/284/40/27533

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1592795/

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1574789113000665

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/11/10/3678.full

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3107794/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20143276

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21680546

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2793426/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3229220/

http://cshperspectives.cshlp.org/content/4/5/a008052.long 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15592517

http://www.cancerletters.info/article/S0304-3835(05)00342-3/abstract



WntResearchs Foxy-5-projekt relativt identifierade generella framgångsfaktorer i prekliniska läkemedelsprojekt av likartad typ 


Många olika läkemedelsprojekt i Fas I har inte ens en klarlagd verkningsmekanism vilket är en central framgångsfaktor eftersom om man inte förstår fullt ut vad som skett i den prekliniska forskningen eller senare, kan en observation som tyder på effekt med större sannolikhet än annars bero på slumpen eller någon annan mekanism. 
En artikel i Nature http://www.nature.com/nm/journal/v16/n4/full/nm0410-347.html behandlar verkningsmekanismens betydelse i läkemedelsutveckling. 
Ett projekt som har klarat framgångsfaktorerna nedan är följaktligen bättre rustat för kliniska studier än genomsnittet av alla läkemedelsprojekt och kan därför förväntas klara sig bättre i Fas I-II än genomsnittet. 

Följande faktorer som PhD Ann-Cathrin Engwall och jag tillsammans har identifierat och sammanställt här nedan ökar var för sig sannolikheten för framgång i Fas I-II jämfört med om faktorerna saknas.

1. Goda prekliniska (och senare troligen kliniska) resultat för toxicitet

(Wnt-5a har naturligt sett sannolikt mest betydelse för embryonal utveckling och vid metastaserande cancer kan biverkningar accepteras i större utsträckning än vid mindre allvarliga sjukdomar). 

2. Fastställd verkningsmekanism, s k proof of principle.

(Foxy-5 motverkar cancercellers rörelse och invadering av andra organ i bröstcancermodell i möss in vivo)

3. Effekt knuten till att läkemedelskandidaten (Foxy-5) binder till samma receptor (Frizzled-5) som substansen (Wnt-5a) den efterliknar. 

4. Goda prekliniska (och senare troligen kliniska, se punkterna 5, 6, 7 och 8 nedan) resultat för effekt in vivo i djur.

(Foxy-5 minskar metastaseringen med mycket goda 60-90 % i en bröstcancermodell i möss. Wnt-5a har mycket starka anticancereffekter inkl antimetastaseringseffekt i en prostatacancermodell i möss. Wnt-5a motverkar celldelning och tumörtillväxt i en koloncancermodell i möss. Wnt-5a motverkar celldelning genom att cellen mognar i en äggstockscancermodell i möss).

5. Prekliniska effektresultat in vitro i möss- och patient-cellkulturer så att sannolikheten för överförbarhet av resultat i möss till patienter ökar, allt annat lika.

(Foxy-5 och Wnt-5a motverkar var för sig bröstcancercellers rörelse och invadering i både mus- och cancerpatient-cellkulturer. Foxy-5 motverkar både mus- och cancerpatient-cellers invadering vid prostatacancer, medan Wnt-5a motverkar cancerpatient-cellers proliferation och ökar deras apoptos. Foxy-5 och Wnt-5a ökar i mänskliga koloncancerceller ett enzym som bryter ned PGE2 som annars verkar för nybildning av blodkärl, cellöverlevnad, celldelning och cellrörelse. Wnt-5a motverkar mänskliga cancercellers migrering, invadering, proliferation och ökar deras apoptos vid koloncancer).

6. Verkningsmekanismen kopplad till data på patienter så att sannolikheten för överförbarhet av effektresultat i möss till patienter ökar, allt annat lika.

(Stark korrelation mellan Wnt-5a-uttrycket i modertumören å en sidan och antimetastaseringseffekt och ökad överlevnad å den andra sidan hos bröst-, kolon-, prostata-, sköldkörtel-, äggstocks- och levercancerpatienter samt vid akut lymfoblastisk leukemi).

7. Läkemedelskandidat som är en molekyl (Foxy-5) som efterliknar en mellan möss och människor evolutionärt bevarad verksam substans så att sannolikheten för överförbarhet av effektresultat i möss till patienter ökar, allt annat lika.

(Wnt-5a är till 99 % evolutionärt bevarad mellan möss och människor och den sex aminosyror långa sekvens som utvaldes från Wnt-5a för att skapa Foxy-5 är dessutom till 100 % densamma i Wnt-5a från möss och människor).

8. Vid effekt som uppstår efter att läkemedelskandidaten (Foxy-5) och den substans den efterliknar (Wnt-5a) binder till en receptor ska den senare också vara evolutionärt bevarad så att sannolikheten för överförbarhet av effektresultat i möss till patienter ökar, allt annat lika.

(Receptortypen Frizzled är den mest konserverade receptortypen av alla av de vanliga G-proteinkopplade receptorerna i djurriket, från ormar, flugor, fiskar och till däggdjur inkl möss och människor).

9. Stabil eller stabiliserad molekyl (Foxy-5 är stabiliserad genom formylering) in vivo så att den når sitt mål utan att brytas ned för fort.

10. Idégivaren och forskningskompetensen till läkemedelsprojektet kvar i företaget som t ex forskningschef (professor PhD Tommy Andersson).

--------- faktorerna ovan avser innan Fas I påbörjas

11. Låg toxicitet i människa måste påvisas i Fas I för att kunna fortsätta till Fas II

12. Statistiskt signifikant tillräckligt bra effekt på patienter (proof of concept) i Fas II för att fortsätta till Fas III.

Faktorerna 1-10 är alltså några av de allra mest avgörande för framgång inför alla läkemedelsprojekt i Fas I-II oberoende av indikation. WntResearchs Foxy-5 inom bröstcancer uppfyller alla ovan uppräknade 10 framgångsfaktorer för att lyckas i Fas I-II varefter man avser att projektet ska säljas eller licensieras ut, om det inte sker redan efter en stark Fas I-studie vilket också är ett utsagt alternativ.
Framgångsfaktorerna nr 5, 6, 7 och 8 ökar sannolikheten, allt annat lika, för att Foxy-5:s mycket goda effekt i en bröstcancermodell i möss kan upprepas framgångsrikt på bröstcancerpatienter.
Framgångsfaktorerna har även betydelse för att passera Fas III och nå marknadsgodkännande.

PhD Ann-Cathrin Engwall bedömer att sannolikheten för framgång i Fas I-II är betydligt högre än genomsnittets för Foxy-5-projektet vilket naturligtvis är logiskt mot bakgrund av ovanstående. Hon har dessutom sett mycket forskning på nära håll och känner till fallgroparna etc, och kan med sin breda erfarenhet efter analys skilja på bra och dåliga forskningsprojekt och därmed göra bättre förutsägelser än lekmän som de allra flesta aktieplacerare på marknaden är. 


WntResearchs läkemedelskandidat Foxy-5 har en URSTARK vetenskapligt grundad "bevisning" för framgång inom metastaserande bröstcancer i Fas I-II  
enligt min och PhD Ann-Cathrin Engwalls analys efter vår genomgång av ett stort antal vetenskapliga artiklar, och denna sammanfattas här i punktform. 
Sannolikheten för framgång i Fas I-II inom bröstcancer bedöms vara avsevärt större än i genomsnittet av alla cancerprojekt i Fas I-II med småmolekylära läkemedelskandidater av vilka ca 34 % statistiskt lyckas i Fas I-II enligt http://www.iom.edu/~/media/Files/Activity%20Files/Disease/NCPF/2013-FEB-11/DiMasi.pdf 

1. Det är visat att gruppen bröstcancerpatienter med högt uttryck av det kroppsegna proteinet Wnt-5a (vars signalering Foxy-5 efterliknar) i primärtumören har en starkt signifikant längre återfallsfri överlevnadstid i bröstcancer än gruppen med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a. Wnt-5a visades vara en oberoende variabel som signifikant ökade den återfallsfria överlevnaden även rensat för kända faktorer som påverkar densamma.
Det finns totalt 6 st patientdata-studier på över 900 bröstcancerpatienter från olika kontinenter vilka alla pekar åt samma håll när det gäller nyttan av Wnt-5a.

2. Det är visat in vivo, i detta fall med levande möss, att både atymiska (immunodeficienta) möss som ofta används i djurstudier och normala möss som bättre avspeglar ett naturligt läge, som har initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i sina cancerceller men efter injektioner av WntResearchs läkemedelskandidat Foxy-5 i lämplig dos under knappt 4 veckor fick en kraftig antimetastaseringseffekt med 60-90 % m a p arean och antalet metastaser jämfört med obehandlade möss. 
En extern studie styrker den mycket starka antimetastaseringseffekten av Wnt-5a-signalering i levande möss med initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i cancercellerna. 

2014 har ännu opublicerade observationer i en bröstcancermodell i möss visat att Foxy-5 har likartad antimetastaserande effekt när mössen i stället har inplanterade mänskliga bröstcancerceller vilket ytterligare stärker sannolikheten för framgång med Foxy-5 i bröstcancer.



3. Det är visat i in vitro-tester (dvs utanför organismen) att mekanismen för punkt 2 ovan beror bl a på att både Foxy-5 och Wnt-5a motverkar både cancercellers rörelse och invadering av andra organ och detta är korsvis visat för både musbröstcancerceller och mänskliga bröstcancerceller med initialt lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i cancercellerna. Verkningsmekanismen är därför bevisad i möss och den är visad sannolik att den är densamma hos bröstcancerpatienter. 

4. Det är visat med in vitro-tester att både Wnt-5a och Foxy-5, som efterliknar Wnt-5a:s signalering, i effekttesterna in vitro enligt punkt 3 binder till receptorn Frizzled-5 vid bröstcancer.

5. Det är visat att Foxy-5 består av en aminosyresekvens som hämtades från Wnt-5a vilken är identisk mellan människo-Wnt-5a och mus-Wnt-5a. 

6. Det är känt att Frizzledklassen är den mest konserverade (molekylärt lik) mellan möss och människor av alla G-kopplade receptorer vilka ofta är mål för läkemedel, liksom för Foxy-5. 

Allt annat lika ökar punkterna 3, 4, 5 och 6 sannolikheten för att den höga antimetastaseringseffekten av Foxy-5 i levande möss enligt punkt 2 även uppkommer på bröstcancerpatienter och är i linje med den naturliga gynnsamma överlevnadseffekten på bröstcancerpatienterna med högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören i studien enligt punkt 1.

7. Metastaseringsprocessen är en nödvändig förutsättning för omkring 90 % av dödsfallen i cancer och att motverka den får därför en relativt stor överlevnadseffekt. Utan metastasering vore sjukdomen avsevärt mindre dödlig.
Vid metastaserande bröstcancer är överlevnaden i snitt omkring 2-3 år. Foxy-5 kan bli världens första antimetastaseringsläkemedel och i så fall kan effekten på överlevnaden hos bröstcancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wn-5a i primärtumören väntas bli relativt stor, i linje med studien relaterad i punkt 1 ovan, om behandlingen med Foxy-5 sätts in tidigt efter diagnos.


Punkterna 2-7 ovan sammantagna talar starkt för att korrelationen i punkt 1 avseende i människa är ett orsakssamband precis som i möss enligt punkt 2 och 3, vilket medför relativt hög sannolikhet för framgång i Fas I-II, av mig och PhD Ann-Cathrin Engwall bedömd till över 70 %. Det innebär att en bra utförd Fas II-studie inom bröstcancer med Foxy-5 mest sannolikt kommer visa på en signifikant och betydande gynnsam antimetastaseringseffekt och överlevnadseffekt på bröstcancerpatienter med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören om behandlingen med Foxy-5 sätts in tidigt efter diagnos.
De resterande högst 30 % i bedömd misslyckanderisk i bröstcancer i Fas I-II utgörs av dels en (allt eftersom minskande så länge inget PM om detta kommer från WntResearch)  potentiellt mycket allvarlig toxicitet uppkommer i högre doser eller vid längre medicinering i Fas II, och dels när det gäller utebliven överlevnadseffekt. 
Det skulle kunna finnas någon annan hittills okänd antimetastaserings- och överlevnadsförlängningsfaktor som finns parallellt med Wnt-5a-signalering orsakad uppströms av någon med Wnt-5a gemensam initieringsmekanism. Denna potentiella andra antimetastaseringsfaktor skulle kunna minska betydelsen av Wnt-5a-signaleringens överlevnadseffekt som uppmättes i studien enligt punkt 1 så mycket att Foxy-5:s överlevnadseffekt på bröstcancerpatienter skulle kunna bli för liten för att Foxy-5 ska godkännas som ett läkemedel. Risken känns dock långsökt och liten, t ex mot bakgrund av de mycket starka antimetastaseringseffekterna  av Foxy-5 och Wnt-5a som observerades i bröstcancermodellerna i möss enligt punkt 2. 
Risken för att många av primärtumörens cancerceller efter en längre tids behandling blir resistenta mot Foxy-5 kan knappast uteslutas men bör vara betydligt lägre än risken vid behandling med cellgifter då den evolutionistiska drivkraften att hitta utvägar att överleva dessa läkemedel blir mycket starkare för cancercellerna än motsvarande drivkraft att motstå en antimigreringseffekt av Foxy-5.



Box-5-projektet har potential inom 10 st andra cancerformer enligt minst 30 vetenskapliga artiklar

 

WntResearch har ytterligare riskspridning om Foxy-5-projektets mot förmodan samtliga prövade indikationer misslyckas genom sitt andra läkemedelsprojekt Box-5 i preklinisk fas som dock ännu inte ingår i målkurskalkylen pga att det inte ännu har dokumenterade kvantifierade effektresultat in vivo för antimetastaseringseffekt, men forskningen kring t ex malignt melanom är omfattande med effektresultat in vitro av Box-5 och patientdata-studier m a p Wnt-5a:s korrelation med levnadsförkortningen. 

Wnt-5a har olika roll bl a beroende på cancercellernas ursprungstyp och i flera fall är det istället intressant att försöka motverka detta proteins signalering vilket Box-5 är designad att göra. Box-5 består av samma aminosyresekvens som Foxy-5 men är något kemiskt modifierad i övrigt.

En studie från 2013 har funnit att Wnt-5a finns i två olika isoformer dvs varianter, en lång Wnt-5a-L bestående av 337 aminosyror och en kort Wnt-5a-S bestående av 319 aminosyror.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3832467/

Skillnaden mellan dessa former utgörs inte av den aminosyresekvens som finns i Foxy-5 och Box-5. Därför är detta fynd sannolikt inte av betydelse för dessas funktion. Däremot är det intressant att man funnit att Wnt-5a-L tycks ha genomgående en tumörsuppressiv funktion medan Wnt-5a-S verkar tumörfrämjande. Förklaringen till Wnt-5a:s olika roll i olika sammanhang skulle alltså åtminstone till en del kunna hänga ihop med vilken isoform som dominerar.


Lungcancer, malignt melanom, magcancer, oral cancer, urinblåsecancer, T-cells-leukemi, bukspottskörtelcancer, osteosarkom (en form av skelettcancer), nasopharynxcancer och gliom (en form av hjärncancer) som tillsammans drabbade ca 4.4 miljoner människor i världen 2012 utgör en lång lista på vetenskapligt sett möjliga indikationer för Box-5. 

Med ett USA-patent erhållet 2013 och ett Kina-, Japan-, Ryssland- och Europa-patent 2014 för magcancer och malignt melanom måste det vara attraktivt för en uppköpare eller partner med större ekonomiska resurser att utveckla Box-5. Patentbeskrivningen innebär dessutom att det gäller för alla indikationer dvs för själva läkemedlet. Bolaget har numera klargjort att man strävar efter att uppnå partneravtal gällande Box-5. 

WntResearch ämnar själva inleda en satsning på magcancer, malignt melanom och bukspottkörtelcancer vilka är sjukdomar som drabbar omkring 1.5 miljoner nya patienter årligen i världen, sannolikt motsvarande en marknadspotential på åtminstone 50-75 miljarder kr avseende just de patienter med ett i dessa indikationer ogynnsamt högt uttryck av Wnt-5a i primärtumören. För malignt melanom där dödligheten är mycket hög vid metasaserad cancer ska in vitro- och in vivostudier göras för att fastställa verkningsmekanismen prekliniskt. Flera lovande in vitro-resultat har redan erhållits, se nedan.

 

Box-5 har potential att som antagonist till Wnt-5a motverka den pga rökning mest utbredda cancerformen i hela världen dvs lungcancer som drabbade över 1.82 miljoner människor 2012. Den slutsatsen kan dras av nedan länkade 7 studier eller kongress-abstracts.


http://jco.ascopubs.org/content/23/34/8765.full

Den första studien på icke småcellig lungcancer från 2005 visar bl a att Wnt-5a ökar proliferationen och att överlevnaden i en grupp på 123 patienter hade de 52 med lågt uttryck av Wnt-5a 76 % överlevnad efter 3 år jämfört med 58 % hos de 71 med högt uttryck av Wnt-5a


http://cancerres.aacrjournals.org/content/69/8/3570.long

Den andra studien från 2009 visar bl a att cigarettröken ger upphov till nedreglerad Dkk-1 och uppreglerade Wnt-5a i lungcancerceller av typen A549 and Calu-6.


http://www.spandidos-publications.com/or/23/1/177

Den tredje studien från 2010 visade att Wnt-5a ökar cellprolifiering, och att om Wnt-5a-uttrycket elimineras så motverkas cellprolifiering.


http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/70/8_MeetingAbstracts/5156/TBL1

Den fjärde studien från 2010 visade enligt ett kongress-abstract bl a att lungcancerceller av typen  Calu-6, H358, A549, and H841som manipulerades att uttrycka Wnt-5a fick ökad prolifiering, migrering och invadering. Även in vivo-försök med möss visade en ogynnsam effekt av Wnt-5a.


http://aats.org/annualmeeting/Abstracts/2012/L4.cgi

Den femte studien från 2012 visade enligt ett kongress-abstract att om lungcancerceller av typen Calu-6, H841 och A549 exponeras för cigarettrökens kondensat ökar uttrycket av Wnt-5a framför allt i de två förstnämnda celltyperna som har ett naturligt lågt uttryck av Wnt-5a och dessa celltypers migrering, invadering och cellproliferation ökade. A539-cellers migrering, invadering och proliferation minskade när man hade eliminerat Wnt-5a-uttrycket. 


http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0053012

Den sjätte studien från 2013 belyser verkningsmekanismen. Även här visade in vivo-försök i möss en tumörfrämjande effekt av Wnt-5a.


http://www.hindawi.com/journals/bmri/2014/832562/

Den sjunde artikeln från 2014 visar att Wnt-5a främjar angiogenes och minskar signifikant överlevnaden. 

För de patienter med högt uttryck av Wnt-5a var den genomsnittliga överlevnaden knappt 34 månader mot drygt 52 månader för de med lågt eller inget uttryck av Wnt-5a i primärtumören. Det skilde således drygt 1.5 år i överlevnad vilket artikelförfattarna benämnde som en enormt stor skillnad.


 

Malignt melanom drabbade över 230 000 patienter i världen 2012 och svarar för ca 80 % av dödsfallen i all hudcancer. nedan länkas till malignt melanom-forskning av Tommy Anderssons m fl och extern forskning :


http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610802000454

Den första, externa, studien från 2002 visade att högt uttryck av Wnt-5a i  flera olika celltyper (UACC 930, UACC 647 och M93-047) i malignt melanom medförde en ökad migrering och invadering, och att en antikropp mot receptorn Frizzled-5 resulterade i att dessa metastaseringseffekter motverkades. Därmed är Wnt-5a-antagonisten Box-5 som verkar via just receptorn Frizzled-5 en lämplig läkemedelskandidat, vilket Tommy Andersson m fl också direkt visade i de tredje studien, se nedan.


http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/18/5825.full.pdf+html

Den andra, externa, studien från 2008 visade bl a att bland 93 patienter med malignt melanom överlevde knappt 80 % efter 5 år av de 59 med lågt uttryck av Wnt-5a i primärtumören medan endast ca 60 % av de 34 med  högt uttryck och skillnaden var signifikant. Denna studie mätte även tid till metastasering och den visade ett liknande och starkare signifikant samband med Wnt-5a-uttrycket, dvs ett högt Wnt-5a-uttryck medförde en snabbare metastasering. 


http://www.pnas.org/content/106/46/19473.full?sid=074a2a6e-753c-4bf3-b7d3-a08c24efabfe

Den tredje studien från 2009 är av Tommy Andersson m fl som då konstruerade antagonisten Box-5 till Wnt-5a och som i koncentrationen 100 μM i cellkulturer motverkade metastasering vid malignt melanom både genom att motverka cancercellers migrering och invadering in vitro. Effekten på migreringen av A2058-celler från en cellinje i malignt melanom  med lågt uttryck av Wnt-5a, men som hade "dopats" med Wnt-5a, var stark och statistiskt signifikant. Invadering motverkades också signifikant av Box-5. Antimetastaseringseffekten in vitro på en annan cellinje HTB63 i malignt melanom men med naturligt högt uttryck av Wnt-5a var också stark.

Foxy-5 däremot, i koncentrationen 50 μM (men motsvarande 5 ggr högre koncentration än i motsvarande försök i bröstcancer i studien från 2008) ökade migreringen av A2058-celler vilket även Wnt-5a i koncentrationen 0.2 μg/mL gjorde. Foxy-5-molekylantalet per milliliter som användes var, efter omräkning av molekylvikterna, över en faktor tusen ggr högre än Wnt-5a-molekyl-koncentrationen. 


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3977146/ 

Den fjärde studien från 2013 av bl a Tommy Andersson visar med flera olika analysmetoder bl a att Wnt-5a-signalering ger upphov till lite olika typer av ämnesomsättning i cancerceller vid malignt melanom och bröstcancer i riktning mot ökad aerobisk glykolys respektive ökad mitokondriell oxidativ cellandning.  Det är redan visat att tumörceller vid malignt melanom utnyttjar glykolys för sin ökade rörlighet, och Wnt-5a-signalering kan således här verka i den riktningen. Dessa fynd kan bidraga till att förklara varför ett högt uttryck av Wnt-5a är ogynnsamt vid malignt melanom, till skillnad från vid bröstcancer.


http://www.molecular-cancer.com/content/pdf/1476-4598-13-88.pdf

Den femte studien från 2014 av bl a Tommy Andersson visar nya fynd som indikerar att Wnt-5a även verkar på malignt melanom, bl a genom att främja angiogenes dvs öka syreförsörjningen till tumören.


http://www.moloncol.org/article/S1574-7891(14)00113-6/fulltext

Den sjätte studien från 2014 av bl a Tommy Andersson visar t ex att Box-5 bör vara en läkemedelskandidat vid malignt melanom eftersom man genom att inhibera Wnt-5a kan motverka cancercellers migrering och invadering in vitro. Det visas för första gången att interleukin-6 kan initiera dessa metastaseringsmoment via Wnt-5a. Vidare visas en ny länk som kopplar samman interleukin-6 och Wnt-5a, nämligen p38-MAPK och det gällde för HTB63 och A375-celler.


Det planeras att göras kombinationsbehandling i djurförsök med Box-5 och antikroppar mot interleukin-6 vilket framgår av denna artikel http://www.med.lu.se/labmedmalmo/nyhetsarkiv/141009rl 

En doktorsavhandling om detta betitlad "Inhibition of WNT5A Signaling and Function in Malignant Melanoma" lades fram 10 okt 2014. Dess abstract och en svenskspråkig populärvetenskaplig sammanfattning finns här https://lup.lub.lu.se/search/publication/4647851



Fyra externa studier om magcancer som drabbade ca 950 000 människor i världen 2012.


http://cancerres.aacrjournals.org/content/66/21/10439.full.pdf

Denna studie från 2006 har mycket starka effektresultat. Wnt-5a ökade cancercellers migrering vilket kan förklara det som också visades nämligen att bland 111 magcancerpatienter med långt gången sjukdom överlevde efter 5 år omkring 50 % av de 67 med lågt eller inget  uttryck av Wnt-5a i primärtumören mot endast 20 % av de 44 med högt uttryck av Wnt-5a. Skillnaden var mycket starkt signifikant.  

"The 5-year survival was 50% in patients with Wnt- 5a-negative gastric cancer, whereas it was 20% in patients with Wnt-5a-positive gastric cancer"


"These results suggest that Wnt-5a stimulates cell migration by regulating focal adhesion complexes and that Wnt-5a is not only a prognostic factor but also a good therapeutic target for gastric cancer."


Även här skulle således en Wnt5a-hämmare som Box-5 kunna motverka sjukdomen och potentiellt ge en relativt kraftigt förlängd överlevnad


http://mct.aacrjournals.org/content/11/2/298.long

I denna studie från 2012 talade både in vitro- och in vivo-resultat för att Box-5 har potential inom magcancer. Wnt-5a främjade magcancercellers migrering invadering, och en antikropp mot Wnt-5a motverkade det.  Samma antikropp mot Wnt-5a i möss med överförd cancer i buken motverkade metastasering in vivo.


http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0898656812002926

I denna studie från 2013 visade in vitro-resultat visar hur Wnt-5a-signalering ökar cancercellers migrering vilket stärker att Box-5 har potential inom magcancer. 


http://link.springer.com/article/10.1186/1471-2407-14-480/fulltext.html

I denna studie från 2014 studeras verkningsmekanismen av Wnt-5a vid magcancer.



Oral cancer drabbade ca 300 000 människor i 2012. Forskning enligt två studier av Tommy Andersson m fl indikerar att även oral cancer är en möjlig stor indikation för Box-5.

 

http://www.oraloncology.com/article/S1368-8375(13)00383-7/abstract

Enligt denna studie från 2013 visades in vitro att en koncentration på 0.4 μg/ml av Wnt-5a ökade signifikant cancercellernas rörelse, liksom 150 μM Foxy-5. Box-5 å andra sidan motverkade rörelsen. En kommentar kan även här göras är att antalet Foxy-5-molekyler per milliliter som användes in vitro tydligen var avsevärt högre än antalet Wnt-5a-molekyler och även avsevärt högre än den koncentration Foxy-5 som används i Fas I-studiens högsta planerade dos vid bröst-, kolon- och prostatacancer där Foxy-5 i stället ges in vivo för att motverka tumörcellernas rörelse i enlighet med den mycket omfattande forskning som är gjord inom dessa indikationer. 


http://events.embo.org/14-signalling-cancer/Abstractbook_EMBO_Cavtat-2.pdf


"WNT5A activates the WNT/Ca2+ pathway and promotes migration of oral 

squamous carcinoma cells"

Enligt detta kongress-abstract från 2014 visades bl a vilken WNT-signaleringsväg som gäller och att det är just den Box-5 motverkar i oral cancer, dvs den icke-kanoniska WNT/Ca2+ - signaleringsvägen.



En extern studie om urinblåsecancer från 2013.


http://www.diagnosticpathology.org/content/8/1/139

Högt Wnt-5a-uttryck i primärtumören korrelerar med allvarligare urinblåsecancer. Box-5 kan därför ha potential att förbättra sjukdomsprognosen genom att motverka Wnt-5a. Urinblåsecancer drabbade ca 430 000 patienter i världen 2012.



En extern studie om T-cellsleukemi från 2013. 


http://www.bloodjournal.org/content/121/25/5045?sso-checked=true

 " Anti-Wnt5a therapy may prevent or reduce osteolytic lesions found in ATL patients and improve therapy outcome."

Uttrycket av Wnt-5a är förhöjt i T-cellsleukemi, och Box-5 som hämmar Wnt-5a skulle därför kunna bli en lämplig läkemedelskandidat.


Fyra externa studier om bukspottskörtelcancer som drabbade 340 000 människor i världen 2012.


http://carcin.oxfordjournals.org/content/28/6/1178.long

I den första studien från 2006 visas Wnt-5a orsakar ökad migrering, invadering och proliferation in vitro i flera olika typer av mänskliga cellinjer vid bukspottskörtelcancer.


http://www.research-degree-thesis.com/medicine-public-health/oncology/525394.html

En kinesisk avhandling från 2012  innehåller studieresultat som visar att högt uttryck av Wnt-5a vid bukspottskörtelcancer korrelerar med metastaser i lymfkörtlar.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3556935/

I den tredje studien från 2013 visas att Wnt-5a motverkar apoptos (programmerad celldöd) i cancercellerna.


http://www.biomedcentral.com/1471-2407/13/496

I en fjärde studien från 2013 visades att Wnt-5a ökade migrering och/eller invadering in vitro och in vivo i några cellinjer. Effekten på ökad överlevnad hos patienter med lågt uttryck av Wnt-5a var ca 2 månader men var inte statistiskt signifikant. Box-5 är ändå en tänkbar läkemedelskandidat och antagonist mot Wnt-5a att sätta in vid bukspottkörtelcancer eftersom in vivo-försök med möss visade att Wnt-5a orsakade metastasering i överförda cancerceller av typen PANC-1 and BXPC-3. 


Två externa studier om osteosarkom.


http://www.nature.com/onc/journal/v28/n36/full/onc2009175a.html

Den första studien från 2009 visade bl a att Wnt-5a in vitro ökade invadering i mänskliga cellinjerna SaOS-2 och U2OS.

http://www.cancerci.com/content/14/1/15

Den andra studien från 2014 visade att Wnt-5a in vitro ökade migrering av mänskliga cancerceller av typen MG-63. 

Metastaseringen hos patienter skulle därför potentiellt  kunna motverkas med Wnt-5a-antagonisten Box-5.



En extern studie från 2014 om nasopharynxcancer (NPC), vanligast i södra Kina, som drabbade 87 000 människor i världen 2012, visade enligt detta abstract  

http://www.spandidos-publications.com/ijo/44/5/1774

att Epstein-Barr-virus kan uppreglera Wnt-5a i denna cancersjukdom och att in vitro-försök visade att Wnt.5a ökar migrering, invadering och prolifiering av dess cancerceller.
Slutsatsen var   "Our results not only reveal pro-tumorigenic effects of WNT5A in NPC but also suggest that WNT5A could be an important therapeutic target in patients with EBV-associated disease."
Wnt-5a är således ett läkemedelsmål att antagonisera i denna cancersjukdom och därmed en möjlig indikation för Box-5.

Ytterligare en studie om nasopharynxcancer från 2014

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25066400  visar verkningsmekanismen hur Wnt-5a främjar invadering av cancerceller nämligen genom EMT.


En extern studie från 2014 om en typ av hjärncancer, gliom, visar att Wnt-5a-signalering ökar invadering och Box-5 kan därför ha potential att motverka det. Ca 256 000 patienter drabbades av olika typer av cancer i hjärnan och nervsystemet 2012.

http://jb.oxfordjournals.org/content/156/1/29.abstract




Disclaimer



Observera att jag förstås frånsäger mig allt ansvar för eventuellt dåliga råd och/eller aktieanalyser. Var och en handlar självklart aktier på eget bevåg. Jag vill främst vara en inspirationskälla för egen research på de aktier som jag skriver om, precis som jag själv ibland följer upp andras tips med egna analyser. Jag kan inte garantera att basinformationen och kalkylerna i analyserna är 100 % korrekta, men jag försöker rätta till eventuella fel etc löpande - i ordets bildliga betydelse. Alla aktieplacerare som liksom jag väljer aktier på fundamental grund rekommenderas att läsa företagets senaste årsredovisning, prospekt, delårsrapporter, PM etc vilka ger en utmärkt grund att stå på ofta även när det gäller att bedöma köpvärdheten och trovärdigheten i företagets eventuella mål och prognoser. I några fall genom årens lopp har jag tyvärr stött på bolag vars lednings information varit vilseledande vilket dessutom kan vara svårt att upptäcka i tid innan kursen har rasat. Även om man har räknat rätt i sin analys så blir det fel om informationen från bolaget som kalkylerna bygger på är oriktig. Jag vill också påpeka att jag ofta är i grunden ganska långsiktig (något kvartal till något år eller ibland t o m över det i placeringshorisont) med mina innehav men att jag med en del av en aktiepost kan försöka öka avkastningen ytterligare genom att sälja aktier om kursen känns kortsiktigt nära en topp eller nära min målkurs och omvänt köpa (tillbaka eller öka) om kursen bedöms ha fallit överdrivet. Dessutom byter jag ändå ibland ut hela absolut sett köpvärda aktieinnehav om något eller några ännu bättre nya placeringsalternativ dyker upp enligt min bedömning.

 






Aktieartiklar :


http://www.marathon.se/nyheter-fran-marathonse/bosse-engwall-satsar-hartpa-aktier-och-pa-lopningen-1

http://www.marathon.se/aktuellt/loparn-ny-aktie-kandis

http://www.di.se/artiklar/2001/9/11/halla-dar-bo-loparn-engwall/  

http://www.di.se/artiklar/2004/2/27/loparns-revansch---aktierna-gar-som-taget/

http://www.di.se/artiklar/2004/11/25/aktieprofeten-loparn-fick-ratt/

http://www.dagensps.se/artiklar/import/2007/11/5/24815/index.xml

http://www.realtid.se/ArticlePages/200812/17/20081217180603_Realtid990/20081217180603_Realtid990.dbp.asp

http://www.realtid.se/ArticlePages/200812/22/20081222094923_Realtid054/20081222094923_Realtid054.dbp.asp?sAction=lk

http://www.di.se/artiklar/2009/2/2/loparn-tillbaka-pa-banan/  

http://www.di.se/artiklar/2010/9/29/loparn-gar-igen/  

http://www.dagensps.se/artiklar/2010/09/15/11239801/index.xml

http://www.di.se/artiklar/2012/11/13/vd-leif-johansson-ar-en-pamp-som-svavar-hogt-i-skyn/

http://www.bullstreet.se/2014/04/ovantat-tidig-men-offensiv-nyemission-wntresearch-ger-koplage-igen/