- JulRecept - Julkort - JulSnaps - Snapsvisor - Skicka ett e-julkort - Rimlexikon - Julgodis - Julmönster - Sticka, brodera, virka - Luciasidan - Juklappstips -




Analys av Immunicum med dess tumörspecifika CD8+ T-cellsaktiverare ilixadencel

                Analys av Immunicum

Immunicums tumörspecifika CD8+ T-cellsaktiverare ilixadencel har en enormt stor och bred potential genom att läggas till olika befintliga cancerbehandlingar om t ex checkpointhämmare eller sunitinib ingår eftersom dessa kan synergistiskt bana väg för det som dock de själva saknar dvs ilixadencels smarta "primer"-funktion att automatiskt efter injektion i tumören leda till att patientens immunsystem kan identifiera tumörcellernas hela repertoar av personliga tumörspecifika neoantigen och därmed speciellt kan ge upphov till en bred aktivering av tumörspecifika CD8+ T-celler som kan söka upp och döda patientens tumörceller, och det gäller i alla cancerindikationer med solida tumörformer med injicerbara tumörer tack vare att ilixadencel har en generell verkningsmekanism. 
Den exceptionellt gynnsamma biverkningsprofilen av ilixadencel är dessutom en stor konkurrensfördel vid olika kombinationsbehandlingar liksom den låga tillverkningskostnaden. Patent- och produktskyddet är bra.

MERECA är den första lite större kontrollerade studie i Fas II som för t ex Big Pharma visade upp fördelarna med att lägga till en neoantigenbaserad CD8+ T-cellsaktiverare som ilixadencel till en efterföljande behandling med sunitinib mot metastatisk njurcancer (mRCC) och med det erhålla ökad frekvens kompletta tumörresponser och eventuellt  en kliniskt relevant överlevnadseffekt utan att öka biverkningarna (- uppföljning i MERECA i januari 2020 och juli samma år avgör, men redan nu är överlevnadsdatan mycket lovande, se ett utförligt avsnitt om MERECA-utfallet nedan). 
Detta utfall kan med god sannolikhet överföras till fler cancerindikationer om ilixadencel, vilket är avsikten, även där kombineras med lämpliga cancerläkemedel som kan väntas fungera synergistiskt med ilixadencels verkningsmekanism t ex checkpointhämmare som f n finns godkända i 8 olika cancerindikationer med injicerbara solida tumörer.


Immunicum-aktien har en potential att flerfaldigas under 2019-2020 givet ett lukrativt uppköp eller licensavtal med Big Pharma avseende ilixadencel i solida tumörer eftersom ilixadencels verkningsmekanism är generell för injicerbara solida cancertumörer. Speciellt om det uppstår verklig konkurrens om ilixadencel mellan olika Big Pharma kan ett avtalsvärde väntas bli extra högt för då blir det mindre risk att en relativt låg börskurs får ett stort inflytande på avtalsvärdet.
Försäljningspotentialen för Big Pharmas checkpointhämmare skulle dessutom öka i kombinationsbehandling vilket, allt annat lika, skulle öka värdet av ilixadencel sett med en Big Pharmas ögon som potentiellt får rätten till ilixadencel. 


Värdering 

Om man antar att sannolikheten för ilixadencel att nå marknadsgodkännande i de fem största cancerindikationer där ilixadencel är i klinisk utveckling är 50 %, tack vare det positiva MERECA-utfallet och att checkpointhämmares verkningsmekanism mycket väl väntas komplettera ilixadencels egen i Immunicums pågående ILIAD-studie i icke-småcellig lungcancer, magcancer och huvud/hals-cancer med en enligt prekliniska studier synergistisk effekt, skulle riktkursen enligt Edisons analysuppdatering i oktober 2019  motiveras kunna öka till omkring 59 kr per aktie.
Om man höjer sannolikheten för marknadsgodkännande i njurcancer till 50 %, vilket jag bedömer väldigt välmotiverat om än kraftigt i underkant, men i övrigt inte ändrar någonting  hamnar riktkursen på 30 kr.

Men ilixadencel har uppenbar potential i ännu fler cancerindikationer tack vare den generella verkningsmekanismen som primer. I över 15 st cancerindikationer med injicerbara solida tumörer finns potential där ilixadencel dessutom skulle kunna bidraga till att kombinationer med checkpointhämmare blir godkända i fler sådana cancerindikationer än de 8 i nuläget. Detta skulle dessutom kunna skapa ett kraftigt mervärde för Big Pharma med egna checkpointhämmare om den godkänns i en ny indikation när de kombineras med ilixadencel.
Om man värderade den fulla potentialen borde en sådan fortfarande riskjusterad värdering hamna uppåt 100 kr per aktie, och t o m över 100 kr om man kalkylerar med en betydligt högre royalty än Edisons sannolikt lågt antagna 7.5 %.

Min egen riktkurs för Immunicum blir på detta sätt motiverad till i runda tal 60-100 kr, innebärande en enormt gynnsam risk/reward på nuvarande kursnivå och tack vare det fina MERECA-utfallet till en relativt låg risknivå för att vara biotech och med enorm uppsida. Aktien är enkelt uttryckt felvärderad av marknaden fundamentalt sett.

En utförligare systematisk analys varför framgångschansen är hög för ilixadencel inte bara i kombination med sunitinib utan även i kombination med checkpointhämmare finns längre ned i analysen under rubriken "Helheten av uppnådda forskningsresultat relevanta för Immunicums ilixadencel talar starkt för framgång".

Immunicum bedömer att ilixadencel har potential att bli en nyckelkomponent i kombinationsbehandlingar mot solida cancertumörer vilket innebär en enormt stor långsiktig värdepotential som jag oriskat i nuläget grovt uppskattar motsvarar en potential på flera hundra kr per aktie, givet nuvarande aktieantal (drygt 92 M). 
För en Big Pharma som inlicensierar eller köper upp ilixadencel (eller Immunicum) skulle motsvarande värde normalt bli ännu högre. Det senare understryks dessutom av att en uppköpare med egen checkpointhämmare skulle kunna öka sin egen försäljning om ilixadencel ökar överlevnaden på patienter som även har pågående behandling med checkpointhämmare och/eller bidrar till att checkpointhämmare i kombination med ilixadencel godkänns i ytterligare någon eller några cancerindikationer.

Enbart de 6 indikationer som Immunicum har genomförda eller pågående kliniska studier i omfattar totalt ca 4.5 miljoner årligen insjuknade patienter i hela världen. 

Avtals-partners

Merck KGaA och Pfizer från vilka Immunicum enligt avtal i november 2018 får gratis checkpointhämmare (anti-PD-L1, avelumab) till 2 av 3 cancerindikationer i ILIAD-studien dvs i magcancer och huvud/hals-cancer, har uppenbarligen en god insyn i projektet och vore möjliga logiska licenstagare eller uppköpare av ilixadencel. Avtalet kan ses som en slags verifiering av dessa Big Pharmas bedömning av ilixadencels verkningsmekanism som tillräckligt lovande att kombinera med checkpointhämmare.
Enligt SwedenBIO var det de som tog kontakt med Immunicum och inte tvärtom. 

Amerikanska Merck Inc är en annan uppenbar kandidat att ingå ett licensavtal eller uppköp av ilixadencel t ex eftersom deras checkpointhämmare Keytruda är godkänd i flest cancerindikationer och vore utmärkt att kombinera med ilixadencel i en mängd studier gällande olika cancerindikationer med injicerbara solida tumörer. 

Ilixadencels verkningsmekanism 

Det intressantaste med verkningsmekanismen av ilixadencel är att dess främmande (allogena) dendritiska celler som är aktiverade till att frisätta immunostimulerande faktorer, inkl kemokiner och cytokiner, i en valfri injicerbar solid tumör i en kedja av mekanismer medför att även olika individuella tumörspecifika neoantigen utan att man på förhand behöver identifiera dem blir "automatiskt" presenterade för immunförsvaret så att cytotoxiska CD8+ T-celler lär sig känna igen och kan döda cancerceller med sådana neoantigen, och detta med en i cancersammanhang mycket billig metod. 
De allra senaste åren har några olika forskargrupper gjort lovande försök med neoantigen-baserad immunterapi i små studier, men det har varit med mer komplicerade metoder t ex där tumörspecifika neoantigen först måste identifieras och sedan tillföras patienten. Immunicums koncept är sannolikt unikt som "automatiskt" utnyttjar tumörcellers hela repertoar av neoantigen med en i cancersammanhang mycket billig metod där ilixadencel kan lagras i flera år och sedan ges till olika patienter utan behov av individuell anpassning.

Initialt bidrar de i en tumör injicerade allogena dendritiska cellerna i ilixadencel till att en önskvärd lokal inflammatorisk miljö uppkommer via dess frisatta kemokiner (IL-1 beta, TNF-alfa, RANTES) och cytokiner (MIP-1 beta, IL-12p70 ).  Det lockar dit kroppsegna (autologa) immunceller såsom NK-celler (natural killer) som dödar tumörceller och egna omogna "bystander" dendritiska celler som mognar och i sin tur tar upp döende tumörceller inkl deras neoantigen. Ilixadencel stimulerar till korspresentation av neoantigen. De autologa dendritcellerna vandrar sedan mot lymfkörtlar och presenterar där tumörcellers proteinfragment i komplex på cellytan, inkl neoantigen, för naiva T-celler som utvecklas till specialiserade cytotoxiska  CD8+ T-celler, mördarceller, som på så sätt lär sig att känna igen och kan döda tumörceller med sådana neoantigen. 

Pdf-filen http://immunicum.se/wp-content/uploads/2017/02/immunicum-poster_SITC_2017.pdf
redogör i detalj för flera in vitro-studier som styrker att ilixadencels verkningsmekanism tjänar sina delsyften att frisätta cytokiner och kemokiner, få NK-celler att döda tumörceller, att de viktiga neoantigenen tas fram och att egna "bystander" dendritceller mognar ut (som sedan presenterar neoantigen för naiva CD8+ T-celler som mognar ut till tumörspecifika mördarceller).

"Collectively, the presented in vitro results indicate that intratumorally injected ilixadencel will create an optimal immune priming environment leading to NK cell mediated tumor cell death with release of tumor-derived antigens, including neoantigens, as well as maturation of bystander endogenous DCs into T-helper 1 polarizing mature DCs. This fulfills the ideal profile of an effective immune primer in the converging field of innate and adaptive immuno-oncology combination therapies."

En vetenskaplig review om ilixadencel och dess verkningsmekanism från juni 2018.

Av ovanstående framgår att ilixadencel inte ska blandas ihop med immunterapier som utgår från att med olika komplicerade och dyra metoder antingen förse kroppens egna (autologa) dendritiska celler med ett antal tumörspecifika antigen eller där kroppens T-celler direkt prepareras att känna igen sådana antigen. Ilixadencels i tumören injicerade främmande (allogena) dendritceller har en helt annan funktion nämligen att tillsammans med deras frisatta cytokiner och kemokiner initiera en efterföljande stark naturlig immunreaktion i tumören som i slutändan leder till att tumörspecifika CD8+ T-celler aktiveras enligt verkningsmekanismen beskriven mer utförligt ovan.

Neoantigen 

Cancertumörers celler muterar ibland och ger upphov till neoantigen vilka förekommer i olika hög grad i olika tumörtyper och hos olika patienter men inte någon annanstans i kroppen. Ju fler neoantigen med desto högre sannolikhet, allt annat lika, kan ilixadencel väntas generera ett tillräckligt brett och starkt tumörspecifikt immunsvar. 
Cancerindikationer med relativt hög genomsnittlig förekomst av neoantigen är t ex de 6 indikationer där Immunicum har ett pågående kliniskt program. Andra exempel är blåscancer, matstrupscancer, kolorektal cancer, livmodercancer (inkl livmoderhalscancer), äggstockscancer och prostatacancer. 

Att neoantigen numera är intressanta för Big Pharma visas t ex av Genentech/Roches mångmiljardaffär med Adaptive Biotechnologies i januari 2019 gällande deras plattform för att hitta T-cellsreceptorer som kan känna igen tumörcellers neoantigen. Ilixadencel kan mycket grovt sägas redan ha en liknande funktion "inbyggd" i själva läkemedelskandidaten och dess administrering direkt i en tumör.

Immunicums koncept med ilixadencel är dock unikt genom att både enkelt och kostnadseffektivt efter två-tre injektioner i en tumör ge upphov till en bred tumörspecifik CD8+ T-cellsaktivering baserad på tumörcellers hela neoantigenuppsättning. Även om ilixadencel inte är ett vaccin uppstår ett immunologiskt minne likt ett vaccins effekt.

Ett mycket stort antal cancerindikationer med tydlig potential för ilixadencel 

Det är en fördel om checkpointhämmare redan finns marknadsgodkända så ilixadencel kan kombineras med dessa så att en sannolik synergieffekt kan uppkomma och det gäller f n förutom i de tre stora ILIAD-indikationerna även i njurcancer, levercancer, blåscancer, kolorektal cancer och livmoderhalscancer. Dessutom pågår det kliniska studier med checkpointhämmare i matstrupscancer, äggstockscancer och prostatacancer. 

De mest uppenbara cancerindikationerna i nuläget med tydlig potential för ilixadencel att marknadsgodkännas efter pivotala kombinationsstudier måste vara i de 8 cancerindikationer där checkpointhämmare är godkända dvs de tre ILIAD-indikationerna, njurcancer, levercancer, blåscancer, kolorektal cancer och livmoderhalscancer, om man ser till verkningsmekanismernas synergi dvs att ilixadencel kan framkalla ett brett neoantigen-inducerat tumörspecifikt CD8+ T-cellsvar, och checkpointhämmare kan med olika mekanismer motverka att dessa CD8+ T-celler får svårt att angripa tumören.


Den viktiga ILIAD-studien inleddes 2019

Ilixadencel ges i kombination med checkpointhämmare i den i januari 2019 inledda stora ILIAD-studien i Fas Ib/II med 150 patienter där verkningsmekanismerna 
kompletterar varandra med en förväntad, i prekliniska studier principiellt redan visad, synergieffekt (vilken de facto åtminstone uppkom i MERECA-studien i kombination med sunitinib där 11 % av patienterna fick komplett tumörrespons i metastatisk njurcancer) eftersom checkpointhämmare gynnar immunsystemets eventuella aktiverade CD8+ T-cellers eventuella attack mot tumörceller medan ilixadencel aktiverar just tumörspecifika CD8+ T-cellers angrepp på tumörceller. 

Därför är kombinationen ilixadencel och checkpointhämmare (anti-PD-1, amerikanska Merck Inc:s substans pembrolizumab med produktnamn Keytruda) i ILIAD-studien i Fas Ib/II i  icke småcellig lungcancer och (anti-PD-L1, tyska Merck KGaA:s och Pfizers substans avelumab med produktnamn Bavencio) i huvud- och halscancer och magcancer mycket välmotiverad och bör ha god chans för framgång. 
I ILIAD-studiens Fas Ib-del injiceras 12 av de 21 patienterna med ilixadencel 3 ggr mot 2 ggr i MERECA vilket t ex bör minska risken att effekten blir för dålig pga att man inte träffar rätt i tumören.

ILIAD-studien omfattar cancerindikationer som drabbade ca 3.3 miljoner patienter i världen 2018. Njurcancer drabbade ca 0.43 miljoner patienter i världen 2018. Så numerärt gäller ILIAD ca 7.7 gånger så många drabbade som MERECA. 
Ilixadencel kunde i vissa fall, ca 11 % hittills i MERECA helt eliminera de dödliga mestastaserna. Så i de fallen fungerade tydligen BÅDE ilixadencels verkningsmekanism att aktivera tumörspecifika CD8+ T-celler OCH synergin med sunitinib på bästa tänkbara sätt i metastatisk njurcancer, och framgångschansen i ILIAD-studien bör bl a därför vara hög eftersom checkpointhämmare liksom sunitinib banar väg för ilixadencels aktiverade tumörspecifika CD8+ T-celler. Prekliniska studier där ilixadencel kombinerades med olika typer av checkpointhämmare stödjer detta.


Kassa och triggers

Kassan var ca 334 Mkr 30 sept 2019 och ska räcka till slutet av 2021. Den i december 2018 genomförda nyemissionen kan eventuellt bli den sista företrädesemission innan ett avtal eller uppköp vilket är den största triggern. 
Triggers är även utfallsdata från Fas Ib-delen av ILIAD-studien och senare från de 3 Fas II-delarna, ytterligare överlevnadsdata från MERECA var sjätte månad med start i januari 2020 och eventuella ytterligare prekliniska utfallsdata från olika kombinationer av ilixadencel och checkpointhämmare etc.


Klinisk Fas I/II-studies utfall i levercancer

Immunicums tidigare genomförda levercancerstudie i Fas I/II och in vitro-studier gav intressant ny information eftersom de tillsammans visade att en kombination med sorafenib inte var lämplig vilket visades förklaras av att  åtminstone två olika mekanismer av sorafenib båda i viss mån hämmar ilixadencels egen verkningsmekanism, vilket naturligtvis är ogynnsamt. 
I studien visades dock dessbättre att ilixadencels egen verkningsmekanism trots detta fungerade så långt att man uppmätte ökade nivåer i blodet av tumörspecifika CD8+ T-celler hos en stor andel av patienterna. Detta är ett kliniskt stöd för att verkningsmekanismen är generell för olika typer av injicerbara solida tumörer.
Även i levercancer finns dessbättre numera en bra kombinationsmöjlighet för ilixadencel eftersom två checkpointhämmare av typen anti-PD-1 har godkänts under de senaste åren, nämligen Keytruda och Bristol-Myers Squibbs nivolumab med produktnamnet Opdivo.


Klinisk Fas I/II-studies utfall i GIST

Som väntat tillförde resultatet presenterat 12 juni 2019 i den mycket lilla Fas I/II-studien i GIST (Gastro-Intensial Stromacells-Tumör) relativt lite nytt i denna ganska ovanliga cancersjukdom. Att 1/3 av patienterna i GIST-studien ändå svarade på behandlingen med partiell tumörregress är positivt, i synnerhet som att det inte alls är säkert att ilixadencel passar ihop bra med de andra tyrosinkinashämmare i GIST än med sunitinib. En fortsatt gynnsam säkerhetsprofil är förstås också lite positivt, främst eftersom det sker i en tredje cancerindikation förutom njurcancer och levercancer, vilket tillsammans med verkningsmekanismens profil fortsatt styrker att ilixadencel sannolikt har gynnsam säkerhetsprofil i alla cancerindikationer och kombinationer eftersom ilixadencel enbart aktiverar CD8+ T-celler mot unika tumörspecifika antigen, dvs neoantigen, och inte mot frisk vävnad eftersom sådan inte innehåller neoantigen.
"Vid en sjukdom med begränsade behandlingsalternativ är det ett betydande framsteg att se en partiell respons hos två av sex GIST-patienter i långt framskridet skede, eftersom sjukdomen vid det här stadiet har utvecklat resistens mot standardbehandling med tyrosinkinashämmare, säger den huvudansvariga prövaren Robert Bränström, MD och docent vid Karolinska Universitetssjukhuset."


Klinisk Fas I/II-studies utfall i metastatisk njurcancer

Den tidigare genomförda Fas I/II-studien i metastatisk njurcancer där 11 patienter fick ilixadencel + standardbehandling visade ett enormt lovande utfall med bl a en kraftigt ökad medianöverlevnad på ca 2.7-2.8 år jämfört med historiska publicerade referensdata för behandling med sunitinib,och stor infiltration av tumörspecifika CD8+ T-celler i primärtumören hos en majoritet av patienterna. De läkemedel som följde efter den inledande ilixadencelbehandlingen bestod i huvudsak av sunitinib eller pazopanib för 6 av patienterna medan övriga 5 enbart fick ilixadencel.

Klinisk Fas II-studie MERECAs utfall i metastatisk njurcancer

De kompletta Topline-resultaten i MERECA-studien offentliggjordes 25 september 2019. Här länkas till en mycket utförlig presentation av de mycket fina resultaten.

Inför kombinationsbehandlingar visade MERECA i metastatisk njurcancer (mRCC) som väntat en väldigt gynnsam biverkningsprofil, som t o m innebar att ilixadencelgruppen (ilixadencel + sunitinib)  hade något lägre frekvens biverkningar totalt och även avseende svåra sådana än kontrollgruppen (sunitinib), vilket innebar att ilixadencel netto inte tycktes ge några adderande biverkningar alls.

5 av 45 patienter dvs ca 11 % i ilixadencel-gruppen mot 1 av 25 i kontrollgruppen erhöll en komplett tumörrespons (CR) vilket var mycket positivt. Sannolikheten för att det förstnämnda enbart skulle kunna förklaras av slumpen är ca 0.2 % enligt en kalkyl utgående från referensdata från 3 stora studier på sammanlagt knappt 1300 sunitinib-behandlade njurcancerpatienter där frekvensen var klart under 2 % kompletta tumörresponser. Sannolikheten beräknad på samma sätt att kontrollgruppen skulle få minst 1 komplett tumörrespons är mer normal, ca 40 %. Frekvensen 11 %  CR i MERECAs ilixadencelgrupp är statistiskt starkt signifikant högre än referensdatans CR-frekvens på under 2 %. Patienten med CR i kontrollgruppen hade dock avlidit per juli 2019 medan alla 5 med CR i ilixadencelgruppen fortfarande levde.
Slutsatsen är att ilixadencel-behandling åtminstone för en viss mindre andel njurcancerpatienter som sedan får sunitinib kan det väntas medföra en dramatisk förbättring där alla de dödliga metastaserna t o m helt försvinner. 
Observera att MERECA-studien inte designades för att ge statistiskt signifikanta förbättringar i ilixadencelgruppen, men i fallet CR nåddes detta ändå tack vare effekt och ett stort externt referensmaterial att jämföra med.

Eftersom biverkningsprofilen är så gynnsam borde en tilläggsbehandling med ilixadencel av ovanstående skäl isolerat vara attraktiv så länge hela den behandlade gruppen inte får en visad lägre medianöverlevnad vilket högst sannolikt inte heller riskerar bli fallet som framgår av överlevnadsdatan enligt nedanstående avsnitt.

Flera andra olika resultatmått för tumörrespons, förutom komplett tumörrespons, visade också att ilixadencelgruppen hade ett bättre utfall än kontrollgruppen. 
Varaktigheten på tumörresponsen var mer än dubbelt så lång i ilixadencelgruppen jämfört med kontrollgruppen (7.1 mot 2.9 månader. 
Andelen av de som svarade på behandlingen som hade pågående tumörrespons efter 18 månader var nästan dubbelt så stor i ilixadencelgruppen jämfört med kontrollgruppen (60 mot 33 %). 
Andelen av respondörerna som levde i juli 2019 var betydligt högre i ilixadencelgruppen inkluderande de med total respons än kontrollgruppen (85 mot 58 %).

Tumörresponsdatan indikerar följaktligen att ilixadencelgruppen även kan väntas ha en statistisk fördel jämfört med kontrollgruppen när det gäller förväntad överlevnad och specifikt medianöverlevnad. 
Det är känt att omkring 90 % av döden i cancer beror på metastaseringsprocessens metastaser. Ilixadencels orsakade tumörrespons innebär just verkan mot metastaserna i mRCC och i den specifika cancerindikationen torde metastaserna utgöra närmare 100 % i dödsorsak om man avlider pga den sjukdomen.

Andelen överlevande patienter i MERECA per juli 2019 var klart högre, 32 av 56  dvs 57 % i ilixadencelgruppen jämfört med 13 av 30 dvs 43 % i kontrollgruppen enligt Immunicum. Då har de räknat med 3 patienter i ilixadencelgruppen och 1 patient i kontrollgruppen som hoppat av studien men i det skedet levde. 
Räknar man helt bort dem levde 29 av 53 dvs 53 % i ilixadencelgruppen och 12 av 29 dvs 41 % i kontrollgruppen. 

Studerar man sedan överlevnad efter olika längre tidsperioder efter start blir fördelen för ilixadencelgruppen i princip allt större ju längre man observerar jämfört med kontrollgruppen, vilket framgår av mätpunkter efter 18 månader, 2 år och 30 månader som följer nedan. Ilixadencelgruppens patienter tenderar följaktligen att leva längre helt enkelt om de väl överlever det första kritiska året då grupperna är lite mer jämspelta eftersom ilixadencels effekt är immunologisk och helt naturligt tar ett tag innan den verkar fullt ut :

I ilixadencelgruppen har endast 4 av de 33 patienter dvs 12 % avlidit av de som överlevt minst 18 månader, 2 efter ca 22-23 månader och 2 efter 37 månader. Således levde i juli 88 % av dessa. 
Av de 21 patienter som levt 2 år eller längre lever fortfarande 19 dvs 90 %. 
Av de 15 patienter som levt 30 månader eller längre levde 13 dvs 87 %

I kontrollgruppen var motsvarande värden klart sämre för det levde endast 12 av 19 dvs 63 %  av de som levt längre än 18 månader där motsvarande andel alltså var 88 % i kontrollgruppen. 
Av de 10 som levt 2 år eller längre levde 7 dvs 70 % (90 % i ilixadencelgruppen). 
Av de 5 som levt 30 månader eller längre levde 2 dvs 40 % (87 % i ilixadencelgruppen).

Sammanställt med ilixadencelgruppens andel levande i juli till vänster och kontrollgruppens till höger i tabellen med 18, 24 och 30 månader som minimigräns blir utfallen oavsett hur man behandlar bortfallen av några patienter följande :

88 %  63 %
90 %  70 %
87 %  40 %

Av alla patienter i respektive grupp är det per juli hittills 28 % av ilixadencelgruppen och 17 % av kontrollgruppen som levt längre än 30 månader, och där andelen av dessa som dessutom ännu levde således är 87 % respektive 40 % enligt ovan, vilket ytterligare styrker fördelen med ilixadencel om man vill nå relativt hög ålder i mRCC.

4-5 st (beroende på om man räknar bort avhopparna eller som döda) av i första hand de 9 kortast överlevande ännu levande patienterna i ilixadencelgruppen i MERECA måste avlida innan medianöverlevnaden fixeras medan det räcker med 1 avliden av de i första hand 5 ännu kortast överlevande ännu levande i kontrollgruppen för att medianöverlevnaden fixeras i kontrollgruppen (i detta fall oberoende av om man räknar bort avhopparna eller som döda). Ju senare en medianöverlevnad fixeras, allt annat lika, desto bättre blir utfallet naturligtvis så även med denna måttstock ligger ilixadencelgruppen avsevärt bättre till i MERECA-studien.

Tack vare den fina tumörresponsdatan och efter dessa likaledes stora överlevnadsfördelar i ilixadencelgruppen och något ytterligare detaljstudium av överlevnadsdatan blir min bedömning f n att  medianöverlevnaden mest sannolikt kan väntas bli omkring 7-14 månader högre i ilixadencelgruppen jämfört med kontrollgruppen (om man i kalkylen räknar bort de tre bortfallen ur ilixadencelgruppen och ett bortfall i kontrollgruppen) vilket vore ett väldigt starkt resultat. Det är dessutom i linje med det resultat på minst 5 månaders medianöverlevnadseffekt som jag innan det första PM:et om MERECA-utfallet 29 augusti 2019 hade som förväntat utfall med 70-80 % subjektivt bedömd sannolikhet.

Ett liknande resultat i Fas III-studier skulle utan tvekan ge marknadsgodkännande m a p överlevnadseffekt av ilixadencel. Det finns åtminstone ett storsäljande cancerläkemedel med mycket sämre biverkningsprofil och ned till endast omkring ett par månaders medianöverlevnadseffekt som ändå är godkänt i flera cancerindikationer.

I MERECA användes en nyare men i praktiken sämre dvs ospecifik mätmetod av CD8+ T-cellers tumörinfiltration som därför inte gav någon särskilt meningsfull information, men redan i den föregående Fas I/II-studien i metastatisk njurcancer visades en stor infiltration av tumörspecifika CD8+ T-celler hos en majoritet av patienterna.

Studien länkad nedan ger en förklaring till på vilket sätt sunitinib (liksom checkpointhämmare via en helt annan mekanism) kan bana väg för tumörspecifika CD8+ T-celler t ex aktiverade av ilixadencel. Sunitinib verkar i njurcancer med flera olika mekanismer, men det som jag bedömer kanske är mest relevant i detta sammanhang är att sunitinib reducerar myeloid-deriverade suppressorceller (MDSC) vilka annars motverkar aktiverade tumörspecifika CD8+ T-cellers förmåga att angripa tumörceller. Vidare nedreglerar sunitinib även tumörinfiltrerande regulatoriska T-celler (Treg) som annars nedreglerar cytotoxiska CD8+ T-celler. 

Immunicum har med MERECA-utfallet som grund inte överraskande kommit fram till att marknadsgrundande Fas III-studier därefter kan genomföras där man dock har flera val. Rådgivande möten med regulatoriska myndigheter ska hållas framöver. En möjlighet är rimligen att ett avtal med Big Pharma kommer påverka en framtida utformning av sådana studier. Immunicum har relativt tydligt indikerat att de vill ha ett avtal efter Fas II och inte själva siktar på att bedriva Fas III-studier också. Det är Big Pharma som har de bästa resurserna att genomföra flera olika kombinationsstudier med ilixadencel.


Interimsutfall i ILIAD-studien

1 oktober 2019 meddelade Immunicum i ett PM om ILIADstudiens inledande Fas Ib-del att ilixadencel i kombination med Merck Inc:s checkpointhämmare Keytruda visade så bra säkerhet för studiens 3 första patienter att dosnivån 3 + 3 miljoner celler kunde passeras och nästa dosnivå 10 + 10 miljoner celler inledas. Biverkningar skulle kunna vara ett hinder för kombinationsbehandling men detta första resultat från ILIAD visar att trenden med gynnsam biverkningsprofil av ilixadencel fortsätter.



Goda prekliniska resultat av ilixadencel i kombination  med checkpointhämmare

Immunicum har enligt ett PM 21 oktober 2019 i prekliniska studier visat att mus-ilixadencel fungerar bra ihop med checkpointhämmare mot CTLA-4 och betydligt bättre än en kombination av checkpointhämmare mot PD-1 och CTLA-4. Även denna typ av checkpointhämmare underlättar för av ilixadencel aktiverade tumörspecifika  CD8+ T-celler att döda tumörceller, i detta fall genom att motverka att CTLA-4-molekylen binder till CD80/CD86 och bildar ett komplex som leder till hämning av T-cellernas funktion.

Redan 2018 visades i prekliniska studier en synergieffekt genom att kombinera ilixadencel med checkpointhämmare av typen anti PD-1. 


Bra prekliniska resultat av ilixadencel i kombination med immunförstärkare

Det är inte bara preparat av typen "immunbroms"-hävare som checkpointhämmare och sunitinib som ilixadencel kan kombineras med utan även immunförstärkare som förstärker CD8+ T-cellsaktiveringen efter att ilixadencel har initierat den. Prekliniska data presenterades på ESMO-kongressen 22 oktober 2018 där man alternativt använde immunförstärkaren anti-CD137 eller checkpointhämmaren anti-PD-1 tillsammans med en musversion av ilixadencel och i båda fallen uppnåddes en synergistisk antitumöreffekt. 

Det finns t ex denna externa studie publicerad om anti-CD137. 

Helheten av uppnådda forskningsresultat relevanta för Immunicums ilixadencel talar starkt för framgång 

1. Starka tumörresponsdata på 4 olika resultatmått (inkl statistiskt starkt signifikant rekordhög komplett tumörrespons jämfört med referensdata på 1295 patienter vilken förklaras bort med enbart slumpen med ca 0.2 % sannolikhet) i MERECA.

2. Mycket lovande "pågående" individuella överlevnadsdata i MERECA vilka är en logisk följd av punkt 1 och därför minskar slumpens betydelse i överlevnadsdatan.

3. Föregående mindre Fas I/II-studies enormt stora medianöverlevnadseffekt (ca 2.7-2.8 år) jämfört med referensdata, som enligt min kalkyl i somras bara kunde förklaras bort med enbart slumpen med högst ca 3 % sannolikhet.

4. Och samma studies då visade mycket stora tumörspecifika CD8+ T-cellsinfiltration i tumörer hos en majoritet av patienterna jämfört med referensdata vilket var ett tecken på att den önskade neoantigen-baserade verkningsmekanismen fungerade i praktiken.

5. Prekliniska in vitro-studier som visar önskvärd verkningsmekanism av ilixadencel avseende flera olika tidiga centrala moment av mekanismen som frisättning av cytokiner och kemokiner, aktivering av NK-celler som dödar tumörceller och exponerar neoantigen, och utmognad och aktivering av dendritiska celler.

6. Injektionen av ilixadencel i en tumör 2-3 ggr medför exponering av dess neoantigen och i slutändan även för immunsystemets CD8+ T-celler med en minneseffekt likt ett vaccins effekt.

7. Prekliniska in vivo-studier som visade en förebyggande effekt av ilixadencel mot återkomst av cancern genom injektionen i en primärtumör vilket är en logisk följd av punkterna 5 och 6 och därför minskar slumpens betydelse för resultatet. 

8. Checkpointhämmares, både anti CTLA-4 och anti PD-1 (som t ex Keytruda och Bavencio i ILIAD-studien) verkningsmekanism ökar, på annat sätt initialt jämfört med sunitinib i njurcancer, enligt externa publicerade forskningsresultat förutsättningarna för att men precis som i fallet sunitinib i slutändan att (även av ilixadencel aktiverade) tumörspecifika  CD8+ T-celler kan nå fram till och döda tumörceller.

9. Prekliniska in vivo-studier som visade en synergieffekt av musversionen av ilixadencel med checkpointhämmare i form av ökad överlevnad vilket är en logisk följd av punkt 8 och minskar därför slumpens betydelse för den ökade överlevnaden. Det finns sådana kombinationsstudier både med checkpointhämmare av typen anti PD-1 och anti CTLA-4.

10. Att lägga till ilixadencel till annan cancerbehandling ger inte upphov till några betydande biverkningar enligt kliniska data på hittills knappt ett hundratal patienter vilket är logiskt eftersom verkningsmekanismen är baserad på och riktad mot tumörspecifika neoantigen vilka enbart finns i cancerceller.

11. Ilixadencel är relativt billigt att framställa, kan användas av alla patienter och ger ändå en personligt anpassad behandling och är praktiskt att lagra nedfryst i minst 3 år.

Punkterna 1-7 ovan sammantagna pekar på att ilixadencel med stor sannolikhet har en kliniskt relevant överlevnadseffekt i njurcancer, och som kan väntas visas bli statistiskt signifikant i en väldesignad uppföljande Fas III-studie i kombination med sunitinib, inte bara i metastatisk njurcancer som i MERECA, utan även nydiagnosticerad njurcancer oavsett om en metastas redan har kunnat diagnostiseras och uppkommit eller ej.

En god, men i nuläget kanske något mindre, chans för att ett liknande studieupplägg i Fas III men med kombination av främst ilixadencel och checkpointhämmare också blir framgångsrikt följer också därav, men eftersom explicit kliniskt direkt stöd för just den kombinationen ännu saknas kan sannolikheten inte nu bedömas vara riktigt lika hög som i kombinationen med sunitinib även om t ex punkterna 8-9 ovan tydligt stödjer detta.

Punkterna 10-11 ovan ökar, allt annat lika, förutsättningarna för att en bevisad effekt av ilixadencel i Fas III-studier även kan leda till en i praktiken mycket stor kommersiell framgång efter ett eventuellt marknadsgodkännande.

Generellt kan man förvänta sig att det blir en variation i hur bra cancerpatienterna svarar på behandlingen med ilixadencel, t ex pga olika gott skick på immunsystemet hos olika patienter och lite olika utfall i olika cancerindikationer, men så länge ilixadencel kombineras med läkemedel som banar väg för de aktiverade tumörspecifika CD8+ T-cellerna måste förutsättningarna vara goda för att en betydande andel av patienterna har kliniskt relevant nytta av behandlingen.


Avtalet med Merck KGaA och Pfizer i november 2018

Immunicum ingick avtal med Merck KGaA och Pfizer enligt ett PM 16 november 2018 enligt vilket Immunicum kostnadsfritt får deras checkpointhämmare avelumab(Bavencio) till Fas II-delen av ILIAD-studien.



Några länkar 

Immuniums årsredovisning för året 2018 innehåller utförlig information om ilixadencels verkningsmekanism m m, speciellt sid 12-30 kan rekommenderas.

Immunicums presentation från november 2019.


Disclaimer


loparn med mer om mina aktieinnehav










































.




.












































































































.