Bilder till hemsida, blogg, twitter, wp mm   -> 




Risker

Bedömning avseende risker för WntResearchs Foxy-5-projekt i kliniska studier :



De underliggande kvarstående vetenskapliga riskerna för att Foxy-5 misslyckas i Fas II är bedömda nedan.

Jag bedömer framgångschansen som ganska stor i Fas II-studien sedd i ett cancerperspektiv och därmed en mycket gynnsam risk/reward främst tack vare att verkningsmekanismen är väl utredd och att det dessutom finns en klinisk återkoppling i form av kraftigt ökad medianöverlevnad givet högt Wnt-5a-uttryck enligt flera retrospektiva studier på flera hundratals patienter i varje huvudindikation. Utfall i Fas II bedöms därför värt att syna med en lämpligt avvägd aktiepost passande ens personliga riskprofil.




a)


Det finns, sett från den information som har nått aktiemarknaden, en risk att Foxy-5 i kliniska studier inte når tillräckligt många tumörceller inkl cancerstamceller eller inte får dem att signalera relevant tillräckligt starkt. En teoretiskt möjlig orsak till en sådan risk skulle t ex kunna vara att Foxy-5:s receptor Frizzled-5 inte uttrycks i tillräckligt hög grad i de aktuella cancercellerna hos patienterna. I djurförsöken i bröst- och prostatacancer har dock detta inte varit ett problem och farmakokinetiken är god enligt bolaget.


b)


Behandlingens längd i tiden, dvs högst 12 veckor i Fas II-studien i koloncancer, skulle kunna vara för kort så att Foxy-5 inte ges chansen signalera tillräckligt länge för signifikant antimetastaseringseffekt och överlevnadseffekt som Wnt-5a gör naturligt i cancercellerna hos de gynnade patienterna med högt uttryck av Wnt-5a.

I in vitro-försök uppstod antimetastaseringsmekanismer i koloncancer inom några dygn vilket kan tyda på att själva initieringen av den önskvärda signaleringen i vart fall inte borde begränsa möjligheterna till tillräckligt snabb gynnsam effekt. I de ändå framgångsrika djurförsöken för effekt var emellertid behandlingstiden avsevärt kortare än i cancerpatienter, vilket dock ska ställas mot ett snabbare biologiskt förlopp i möss.


c) 


Det skulle kunna uppkomma alltför allvarliga biverkningar i Fas II-studier men risken för att det senare skulle stjälpa Foxy-5-projektet verkar i nuläget mycket liten efter de mycket goda resultat angående toxicitet som har kommunicerats hittills från bolaget i de kliniska studierna i Fas I och Fas Ib när inte ens någon dosbegränsande toxicitet har uppkommit. Vidare så skulle eventuella allvarliga biverkningar ändå behöva vägas mot den önskvärda antimetastaseringseffekten och den därmed associerade överlevnadseffekten.



d)


Det skulle kunna finnas en teoretisk risk att Wnt-5a:s antimetastaseringsmekanismer uppstår i betydande grad genom andra receptorer än Frizzled-5 vilket skulle kunna reducera dess antimetastaserings- och överlevnadseffekt i de tre huvudindikationerna.

Det är i praktiken visat att huvudeffekten i koloncancer, som är väldigt stor i cancersammanhang, av Wnt-5a sannolikt uppstår genom höjt uttryck av 15-PGDH vilket det är visat att både Wnt-5a och Foxy-5 höjer in vitro (genom 2 olika signaleringsvägar dessutom) och därför är det mindre sannolikt att inte Foxy-5 mekanistiskt sett ger en någorlunda likartad effekt som Wnt-5a. 

Dessutom kan både Foxy-5 och Wnt-5a  in vitro motverka betacateninsignalering, och på detta sätt motverkar Wnt-5a EMT-processen i koloncancer enligt en extern studie från 2014 varför Foxy-5 sannolikt gör detsamma.

Det är även visat att  prostaglandin E2 som 15-PGDH kan nedreglera gynnar cancerstamcellers tillväxt i koloncancer enligt en extern studie in vitro och in vivo och därför kan Foxy-5 och Wnt-5a även ha en potential att motverka cancerstamceller i koloncancer via deras uppreglering av 15-PGDH. Enligt ett PM 21 aug 2018 har verkligen Foxy-5 en anticancerstamcelleffekt, dock inte specificerad ytterligare av patentskäl.


Externa in vitro-studier visar dessutom att Wnt-5a kan ha en negativ mekanistisk effekt i de tre huvudindikationerna när signaleringen sker genom dess bindning till en annan receptor, Frizzled-2 vilken Foxy-5 sannolikt inte binder till. Foxy-5 kan därför t o m ha en bättre momentan mekanistisk antimetastseringseffekt än Wnt-5a i de tre huvudindikationerna, allt annat lika, och i förlängningen bättre överlevnadseffekt så länge Foxy-5 verkar. 

I bröstcancer finns dock en gynnsam molekylärt visad antimetastaseringmekanism via Frizzled-3 och en via RYK vilka jag bedömer enbart gäller Wnt-5a, men nettoeffekten av både Wnt-5a och Foxy-5 har visats likartat gynnsam på cellrörelsenivå hos bröstcancerceller in vitro och i två separata musstudier sammantagna så dessa skillnader mellan Wnt-5a och Foxy-5 verkar i bröstcancer ha mindre praktisk betydelse för den viktiga resulterande antimetastaseringseffekten på cellrörelsenivå. RYK-receptorn gäller cancerstamcell-motverkan, men det finns en annan signaleringsväg där Wnt-5a och förmodligen även Foxy-5 skulle kunna motverka cancerstamceller i bröstcancer enligt två olika studiers utfall sammankopplade. Dessutom och förutom den via Frizzled-2 kan en negativ effekt av Wnt-5a uppkomma i bröstcancer via Ror2 som Foxy-5 sannolikt inte binder till.

För kolon- och prostatacancer är det därför mest sannolikt och tydligt att Foxy-5 teoretiskt skulle kunna ha en reell fördel i receptoravseende jämfört med Wnt-5a av att inte signalera genom Frizzled-2 eftersom det i de indikationerna inte finns visat att Foxy-5 skulle missa någon potentiellt gynnsam Wnt-5a-signalering som motverkar metastasering genom någon annan receptor än Frizzled-5. Dessutom är det visat att Wnt-5a i koloncancer kan ha en negativ effekt via Frizzled-7 vilken Foxy-5 mest sannolikt inte heller kan binda till.




e) 


Det skulle, åtminstone teoretiskt, spekulativt kunna uppstå en signifikant regleringseffekt där av Foxy-5 initierad signalering genom Frizzled-5, t ex på cancercell-generationsmässig selektionsväg, motverkas med någon nu okänd mekanism i behandlade cancerpatienter så att den eftersträvade antimetastaseringseffekten blir för liten. 

Varken in vitro- eller in vivo-studier med Foxy-5 verkar dock tyda på någon sådan okänd regleringsmekanisms eventuella nämnvärda praktiska betydelse, även om det inte utesluter att en sådan effekt skulle kunna uppkomma, speciellt på längre sikt, hos behandlade cancerpatienter.


Å andra sidan skulle det liknande teoretiskt kunna tänkas att cancerceller med i synnerhet inget alls uttryck av Wnt-5a får en "chock" av en sådan av Foxy-5 initierad signalering genom Frizzled-5 så att antimetastaseringseffekten blir enormt stark i dessa fall, eftersom den naturliga anpassning till Wnt-5a-signalering som cancercellerna i tumörer med måttligt till högt Wnt-5a-uttryck har utvecklat under relativt sett lång tid i det förstnämnda fallet sannolikt inte skulle kunnat ha hunnit ske pga saknat Wnt-5a-uttryck.



f)


???



Sammantaget bedömer jag f n chansen att lyckas i Fas II med Foxy-5 i minst någon av de tre huvudindikationerna som stor sedd i ett cancersammanhang, och där den vetenskapliga risken a) enligt klassificeringen ovan bedöms vara betydande och störst och b) mindre medan c)-e) bedöms ganska små till mycket små.











.































































































.