Snapsvisor och nubbevisor till kräftskivan! -> 




Risker i biotechplaceringar och om RhoVac, PharmaLundensis m fl


Var vaksam på de förhöjda riskerna i Life Science-relaterade forskningsprojekt med

1. klent eller t o m obefintligt relevant forskningsstöd
2. eventuella nya signifikant försämrade förutsättningar
3. missledande informationsgivning om studieresultat
4. avskräckande personell historia


När jag och min fru PhD A-C Engwall har placerat i forskningsprojekt inom biotech har vi oftast försökt minimera osäkerheten i bedömningen av sannolikheten för framgång genom noggrann analys av de vetenskapliga förutsättningarna inkl som de är beskrivna i publicerade forskningsartiklar. 
Ju tidigare utvecklingsfas en läkemedelskandidat befinner sig i desto större mervärde kan sådan analys väntas få eftersom aktiemarknaden tenderar att i många fall värdera biotechprojekt efter förenklade schabloner, men olika t ex prekliniska projekt kan skilja enormt kraftigt i motiverat fundamentalt värde med utgångspunkt t ex enbart från framgångschansen. 
En del sådana projekt kan man efter analys nämligen avfärda som i stort sett chanslösa medan andra kan vara vetenskapligt sett väldigt lovande. I det senare fallet gäller dock ändå att så fort någon eller några viktiga osäkerhetsfaktorer visar sig falla ut till åt det negativa hållet kan ett tidigare bedömt lovande projekt plötsligt bli mindre intressant eller t o m helt ointressant att investera i på längre sikt. 
Det gäller att inte känslomässigt låsa sig fast vid en tidigare bedömning som gjordes innan nya viktiga fakta blev kända. 
Processen att vara med från mycket tidigt utvecklingsskede ända till och med slutgiltig framgång och marknadsgodkännande är statistiskt sett så sällsynt i ett godtyckligt läkemedelsprojekt att det även efter en initialt noggrann analys i tidigt skede i normalfallet kan vara en betydande risk för att det senare kan uppkomma "oförutsedda" hinder på vägen som gör att man som investerare bör överväga att lämna projektet innan det är för sent. 
En stor tillkommande osäkerhetsfaktor i detta sammanhang som ofta kan vara svår att hantera som placerare är dock att alltför många biotechbolag tyvärr tenderar att inte informera aktiemarknaden tillräckligt bra och allsidigt utan ibland t o m kan befaras dölja viktig relevant information. Min fru har t o m från "insidan" i branschen observerat manipulering av studieresultat så hon är naturligt skeptisk numera av egen erfarenhet vilket har gynnat våra aktieplaceringar inom biotech.



RhoVacs RV001-projekt startades redan 2007 men låg nära i träda under flera år i Danmark innan det såldes in i Sverige och på Aktietorget. Här förklaras varför framgångschansen är väldigt liten för RV001 att nå marknadsgodkännande pga kriteriet nummer 1 ovan :
Målmolekylen för RhoVacs RV001-projekt heter RhoC och är, dessvärre för RV001-projektet ett kroppseget protein med bl a en naturlig betydelse för vaskulär jämvikt och sårläkning enligt studier från 2015 och 2017.
http://jcs.biologists.org/content/128/19/3556

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21541248.2017.1339767

RhoC är naturligt högt uttryckt, oaktat i metastaser, även i endotelceller som täcker blodkärlens insida, enligt en studie från 2016. 
"RhoC is highly expressed in human EC and colocalizes with VE-cadherin".

Observera att dessa tre studier publicerades långt efter det att RhoVacs RV001-projekt hade startats av danskarna så man hade på den tiden inte riktigt samma kunskap som nu om att RhoC har en helt naturlig funktion i kroppen dvs utanför dess roll i metastaserad cancer. 
Det stod dock inget förklarat i RhoVacs introduktionsprospekt 2016, och VD i det svenska moderbolaget RhoVac (som tog över det danska dotterbolaget för en mycket liten summa innan det såldes in dyrt på Aktietorget) har inte heller i sina presentationer berättat om vad denna ökande kunskap om RhoC:s naturliga funktion utanför metastaser betydde i form av en mycket stor försvårande känd vetenskaplig omständighet för RV001-projektet :

Att RhoC uttrycks naturligt enligt ovan (och t o m är högt uttryckt i endotelceller) räcker nämligen för att thymus-körteln har sett till att kroppens immunsystem inte ska känna igen och angripa celler som uttrycker RhoC genom att bl a T-celler (som hade kunnat utvecklas till cytotoxiska T-celler CD8+ -"mördarceller") som känner igen RhoC ska ha selekterats bort (s k negative selection)  och de relativt få som eventuellt kan ha undgått detta kontrolleras och regleras ändå av immunsystemets regulatoriska T-celler.
"This is possibly one of the major barriers for cancer immunotherapy, as many of these autoreactive T cells can be potential TAA-specific cytotoxic T cells."

Detta är gammal kunskap som framgår även av en lärobok i biokemi :
"The negative selection step leads to self tolerance; cells that bind an MHC-self-peptide complex are removed from the T-cell population. Similar mechanisms apply to developing B cells, suppressing B cells that express antibodies that interact strongly with self-antigens."
(I sammanhanget kan påpekas att AdaptVac i ExpreS2ion Biotech Holding däremot in vivo har lyckats häva antikroppsgenererande B-cellers självtolerans mot viktiga antigen som t ex HER2, PD-L1 och IL-5 tack vare sin mer avancerade spy-VLP-teknologi).


Specifika T-celler, som RhoVac hoppas aktiveras, som känner igen och binder till kroppsegna MHC-komplex (alltså med fragment av t ex kroppseget RhoC) elimineras således genom thymus-körtelns försorg, tyvärr för RV001-projektets redan små framgångschanser. Kroppens eget immunsystem ska ju inte angripa kroppsegna vävnader med dess naturliga proteiner som RhoC nu har visats vara.

De två främsta faktorerna i övrigt som talar mycket starkt emot deras RV001-projekt är :

1. RhoC, vars epitop-MHC-komplex på cancercellerna man vill utnyttja (RhoC presenteras på cancercellernas yta i små delar där varje del är kombinerad med en patientspecifik MHC-molekyl), måste modifieras i vaccinet, eftersom det är kroppseget, och precis så MYCKET i vaccinets RhoC-epitoper att det bryter den av thymus sedan uppväxten genererade toleransen så att immunsystemet genom behandlingen lär sig att känna igen epitop/MHC-komplexet som främmande i stället och därför, förutsatt att - vilket dock komplicerar och försvårar saken ytterligare - förändringen av vaccinepitopen samtidigt är tillräckligt LITEN, ger upphov till ett förhoppningsvis tillräckligt starkt immunsvar i form av mördarceller mot cancercellernas epitop-MHC-komplex trots att RhoC-epitopen alltså är förändrade i vaccinet, vilket är en slags "balansgång på slak lina" som i praktiken är extremt svår att åstadkomma.

2. Det är extremt tunt med prekliniska data med RV001 och inga alls i den valda cancerindikationen för Fas I/II-studien. 

I prospektet stod dock ingenting om huruvida man verkligen har modifierat de RhoC-baserade epitoperna i vaccinet och skulle man inte alls ha gjort det är framgångschansen i praktiken nära noll pga thymus funktion enligt ovan eftersom RhoC är kroppseget, men även om man har gjort det är framgångschansen väldigt liten som också framgår av punkt 1 ovan. 

I Fas I/II-studien undersöktes bl a hur kroppens immunsystem reagerar på RV001-behandlingen genom att studera svaret från T-celler av typ CD8+ och CD4+. 
Det är följaktligen, som framgår ovan, väntat att ett immunsvar kan uppkomma om man har förändrat de RhoC-baserade epitopen i vaccinet tillräckligt mycket. Men tyvärr kvarstår det enormt svåra problemet för immunsystemet att känna igen de kroppsegna MHC/RhoC-epitop-komplexen på cancercellernas yta som om de vore främmande fast de är kroppsegna eftersom RhoC-epitoperna på cancercellerna ser lite annorlunda ut jämfört med de som immunförsvaret  efter vaccineringen ska ha lärt sig uppfatta som främmande.
Om det inte uppstår några tecken på att sårläkning där RhoC har en aktiv funktion hämmas i Fas I/II-studien kan det vara ett första indicium i studien på att vaccineringen med RV001 inte heller ger ett relevant tillräckligt starkt riktat immunsvar mot metastasernas cancercellers RhoC. Hittills har inte sådana tecken rapporterats trots att bolaget har rapporterat om ett vaccininducerat immunsvar, och den mycket stora risken med att RhoC är kroppseget kvarstår så att inte cancerceller attackeras och dödas i tillräcklig utsträckning av immunförsvaret.

PhD A-C Engwall känner dessutom inte till något exempel på ett terapeutiskt vaccinprojekt av RhoVacs enkla typ dvs med tillförda antigener i lösning som har lett till marknadsgodkännande efter att man framgångsrikt har lyckats bryta den av thymus uppkomna toleransen och generera ett tillräckligt starkt immunsvar mot ett utvalt kroppseget inre proteins epitoper som presenteras på cellytan.
PhD A-C Engwall, som är expert på bl a just  antigenpresentation som hon doktorerade på, gjorde en första vetenskapligt baserad analys av RhoVac:s terapeutiska cancervaccin-kandidat RV001 hösten 2016 som finns länkat till här. Den är fortfarande aktuell. 


Hon kommenterade sedan även RhoVacs utsagor 8 februari, VDs på forum utlagda mailsvar 3 och 4 april och VDs presentation 29 maj 2017 i följande respektive länkar :






PhD A-C Engwall tycker f ö rent allmänt mycket illa om när kapitalet dras till biotechbolag med uppenbart undermåligt forskningsunderlag och att det är oetiskt att i de fallen starta kliniska studier på svårt sjuka patienter. 
Den som köper aktier i RhoVac kan enligt min egen bedömning knappast vara både tillräckligt insatt och samtidigt allvarligt tro på att RV001-projektet på lång sikt ska kunna resultera i ett godkänt terapeutiskt cancervaccin. Sannolikheten för det senare känns nästan som i PharmaLundensis-klass när det gäller deras ursprungliga läkemedelsprojekt inom KOL. 

Forskaren Magnus Essand har skrivit : 
"Cancervacciner baserade på icke-muterade kroppsegna antigen så som onkofetala antigen eller antigen som överuttrycks av tumörer men finns till en lägre grad även i frisk
vävnad har utvärderats i ett stort antal kliniska studier. De är i allmänhet säkra men kliniskt sett tyvärr ineffektiva. "



NeuroVive med bl a inriktning på mitokondriell medicin var tidigare ett mycket stort aktieinnehav men det 2014 kraftigt reducerade aktieinnehavet i, vars relativa risk/reward hade försämrats av en kraftig kursuppgång till ca 80 kr som medförde att min då aktuella målkurs uppnåddes, avvecklades helt i december 2014 efter att punkt 2:s kriterium ovan hade satisfierats.
Det blev nämligen då känt att en extern italiensk Fas III-studie med cyklosporin-A mot reperfusionskada hade misslyckats, dvs i samma indikation, med samma verksamma beståndsdel och i samma dos som i NeuroVives egen Fas III-studie. NeuroVive valde själva att då att i lätt "bortförklarande" ordalag tona ned denna externa studies tråkiga utfall och påpekade på några skillnader mellan studieuppläggen. 2015 presenterades sedan Fas III-studiens resultat som innebar ett stort misslyckande och en sedan dess bestående kurskollaps. NeuroVive har en ganska bred projektportfölj numera men utspädningseffekter efter flera nyemissioner gör att aktien lär förbli pressad jämfört med 2010-2014.


QuiaPEG passar väldigt bra in på punkt 4 eftersom fyra personer är kopplade till skandalföretaget Resistentia där en halv miljard kr förlorades. 


PhD A-C Engwall och jag har tidigare identifierat flera övervärderade biotechbolag som t ex nyemissionsmaskinen (minst ca 18 nyemissioner) Kancera när kursen låg på på 4-8 kr och vars ROR1-projekt i cancer verkar ha avstannat, eller dåligt vetenskapligt underbyggda biotechrelaterade projekt som t ex Creative Antibiotics som sedan gick i konkurs. 
Som kanske har framgått för många tidigare är PharmaLundensis ursprungliga "kol-mot-KOL-projekt" skräckexemplet nummer ett avseende punkt 1.
Se även aktieanalysen av PharmaLundensis från 2011 : 

Det allra första exemplet på noterade aktiebolag där jag med min frus kompetens som viss hjälp avslöjade den lövtunna forskningsgrunden gällde Bringwells häsokostpreparat för viktnedgång CUUR, vilket jag skrev om redan 2004. Aktien är avnoterad efter ett uppköp 2017 men till en avsevärt lägre kurs än nivån 2004.


Vidare skrev jag en analys i två delar om medtech-bolaget ProstaLund i november 2013 eftersom deras behandlingsmetod påstods även ha en grundad potential att kraftigt motverka uppkomst av prostatacancer vilket, efter ett tips från en forumskribent, insågs var märkligt och kunde bevisas vara mindre troligt och istället mer troligt förklaras av bias i bolagets egen tolkning av viss statistik :

Att aktien var extremt högt värderad över 30 kr några dagar i november 2013 exklusive prostatacancer-delen insågs strax därefter enormt lätt efter förståelsen av bias-faktorns betydelse i den analys jag gjorde. 
Jag hade själv därför delvis tur själv som insåg detta i ett mycket gynnsamt kursläge att ta hem en kortsiktig bra vinst med ett mindre innehav och sedan dess har aktiekursen varaktigt rasat. 




loparn


.

























































.