Artistportalen är ett forum för musiker och producenter. Här hittar du både hobby & professionella a..   -> 




Risker i biotechplaceringar och om RhoVac, PharmaLundensis m fl

Var vaksam på de förhöjda riskerna i Life Science-relaterade forskningsprojekt med

1. klent eller t o m obefintligt relevant forskningsstöd
2. eventuella nya signifikant försämrade förutsättningar
3. missledande informationsgivning om studieresultat
4. avskräckande personell historia


När jag och min fru PhD A-C Engwall har placerat i forskningsprojekt inom biotech har vi oftast försökt minimera osäkerheten i bedömningen av sannolikheten för framgång genom noggrann analys av de vetenskapliga förutsättningarna inkl som de är beskrivna i publicerade forskningsartiklar. 
Ju tidigare utvecklingsfas en läkemedelskandidat befinner sig i desto större mervärde kan sådan analys väntas få eftersom aktiemarknaden tenderar att i många fall värdera biotechprojekt efter förenklade schabloner, men olika t ex prekliniska projekt kan skilja enormt kraftigt i motiverat fundamentalt värde med utgångspunkt t ex enbart från framgångschansen. 
En del sådana projekt kan man efter analys nämligen avfärda som i stort sett chanslösa medan andra kan vara vetenskapligt sett väldigt lovande. I det senare fallet gäller dock ändå att så fort någon eller några viktiga osäkerhetsfaktorer visar sig falla ut till åt det negativa hållet kan ett tidigare bedömt lovande projekt plötsligt bli mindre intressant eller t o m helt ointressant att investera i på längre sikt. 
Det gäller att inte känslomässigt låsa sig fast vid en tidigare bedömning som gjordes innan nya viktiga fakta blev kända. 
Processen att vara med från mycket tidigt utvecklingsskede ända till och med slutgiltig framgång och marknadsgodkännande är statistiskt sett så sällsynt i ett godtyckligt läkemedelsprojekt att det även efter en initialt noggrann analys i tidigt skede i normalfallet kan vara en betydande risk för att det senare kan uppkomma "oförutsedda" hinder på vägen som gör att man som investerare bör överväga att lämna projektet innan det är för sent. 
En stor tillkommande osäkerhetsfaktor i detta sammanhang som ofta kan vara svår att hantera som placerare är dock att alltför många biotechbolag tyvärr tenderar att inte informera aktiemarknaden tillräckligt bra och allsidigt utan ibland t o m kan befaras dölja viktig relevant information. Min fru har t o m från "insidan" i branschen observerat manipulering av studieresultat så hon är naturligt skeptisk numera av egen erfarenhet vilket har gynnat våra aktieplaceringar inom biotech.




RhoVacs RV001-projekt startades redan 2007 men låg nära i träda under flera år i Danmark innan det såldes in i Sverige och på Aktietorget. Här förklaras varför framgångschansen är väldigt liten för RV001 att nå marknadsgodkännande  :
Målmolekylen för RhoVacs RV001-projekt heter RhoC och är, dessvärre för RV001-projektet ett kroppseget protein med bl a en naturlig betydelse för vaskulär jämvikt och sårläkning enligt studier från 2015 och så nyligen som 26 september 2017.

RhoC är naturligt högt uttryckt, oaktat i metastaser, även i endotelceller som täcker blodkärlens insida, enligt en studie från 2016. 
"RhoC is highly expressed in human EC and colocalizes  with VE-cadherin".

Observera att dessa tre studier publicerades långt efter det att RhoVacs RV001-projekt hade startats av danskarna så man hade på den tiden inte riktigt samma kunskap som nu om att RhoC har en naturlig funktion i kroppen dvs utanför dess roll i metastaserad cancer. 
Det stod dock inget förklarat i RhoVacs introduktionsprospekt 2016, och VD i det svenska moderbolaget RhoVac (som tog över det danska dotterbolaget för en mycket liten summa innan det såldes in dyrt på Aktietorget) har inte heller i sina presentationer berättat om vad denna ökande kunskap om RhoC:s naturliga funktion utanför metastaser betydde i form av en mycket stor försvårande känd vetenskaplig omständighet för RV001-projektet :

Att RhoC uttrycks naturligt enligt ovan (och t o m är högt uttryckt i endotelceller) räcker nämligen för att thymus-körteln har sett till att kroppens immunsystem inte ska känna igen och angripa celler som uttrycker RhoC genom att bl a T-celler (som hade kunnat utvecklas till cytotoxiska T-celler CD8+ -"mördarceller") som känner igen RhoC ska ha selekterats bort (s k negative selection)  och de relativt få som eventuellt kan ha undgått detta kontrolleras och regleras ändå av immunsystemets regulatoriska T-celler.
"This is possibly one of the major barriers for cancer immunotherapy, as many of these autoreactive T cells can be potential TAA-specific cytotoxic T cells."

Detta är gammal kunskap som framgår även av en lärobok i biokemi :
"The negative selection step leads to self tolerance; cells that bind an MHC-self-peptide complex are removed from the T-cell population. Similar mechanisms apply to developing B cells, suppressing B cells that express antibodies that interact strongly with self-antigens."
(I sammanhanget kan påpekas att AdaptVac i ExpreS2ion Biotech Holding däremot in vivo har lyckats häva antikroppsgenererande B-cellers självtolerans mot viktiga antigen som t ex HER2, PD-L1 och IL-5 tack vare sin mer avancerade spy-VLP-teknologi).


Specifika T-celler, som RhoVac hoppas aktiveras, som känner igen och binder till kroppsegna MHC-komplex (alltså med fragment av t ex kroppseget RhoC) elimineras således genom thymus-körtelns försorg vilket sker under uppväxten, tyvärr för RV001-projektets redan små framgångschanser. Kroppens eget immunsystem ska ju inte angripa kroppsegna vävnader med dess naturliga proteiner som RhoC nu har visats vara.

De två främsta faktorerna i övrigt som talar mycket starkt emot deras RV001-projekt är :

1. RhoC, vars epitop-MHC-komplex på cancercellerna man vill utnyttja (RhoC presenteras på cancercellernas yta i små delar där varje del är kombinerad med en patientspecifik MHC-molekyl), måste modifieras i vaccinet, eftersom det är kroppseget, och precis så MYCKET i vaccinets RhoC-epitoper att det bryter den av thymus sedan uppväxten genererade toleransen så att immunsystemet  genom behandlingen lär sig att känna igen epitop/MHC-komplexet som främmande i stället och därför, förutsatt att - vilket dock komplicerar och försvårar saken ytterligare - förändringen av vaccinepitopen samtidigt är tillräckligt LITEN, ger upphov till ett förhoppningsvis tillräckligt starkt immunsvar i form av mördarceller mot cancercellernas epitop-MHC-komplex trots att RhoC-epitopen alltså är förändrade i vaccinet, vilket är en slags "balansgång på slak lina" som i praktiken är extremt svår att åstadkomma.

2. Det är extremt tunt med prekliniska data med RV001 och inga alls i den valda cancerindikationen för Fas I/II-studien. 

I prospektet stod dock ingenting om huruvida man verkligen har modifierat de RhoC-baserade epitoperna i vaccinet och skulle man inte alls ha gjort det är framgångschansen i praktiken nära noll pga thymus funktion enligt ovan eftersom RhoC är kroppseget, men även om man har gjort det är framgångschansen väldigt liten som också framgår av punkt 1 ovan. 

I Fas I/II-studien undersöks bl a hur kroppens immunsystem reagerar på RV001-behandlingen genom att studera svaret från  T-celler av typ CD8+ och CD4+. 
Det är följaktligen, som framgår ovan, väntat att ett immunsvar kan uppkomma om man har förändrat de RhoC-baserade epitopen i vaccinet tillräckligt mycket. Men tyvärr kvarstår det enormt svåra problemet för immunsystemet att känna igen de kroppsegna MHC/RhoC-epitop-komplexen på cancercellernas yta som om de vore främmande fast de är kroppsegna eftersom RhoC-epitoperna på cancercellerna ser lite annorlunda ut jämfört med de som immunförsvaret  efter vaccineringen ska ha lärt sig uppfatta som främmande.
Om det inte uppstår några tecken på att sårläkning där RhoC har en aktiv funktion hämmas i Fas I/II-studien kan det vara ett första indicium i studien på att vaccineringen med RV001 inte heller ger ett relevant tillräckligt starkt riktat immunsvar mot metastasernas cancercellers RhoC. Hittills har inte sådana tecken rapporterats trots att bolaget har rapporterat om ett vaccininducerat immunsvar, och den mycket stora risken med att RhoC är kroppseget kvarstår så att inte cancerceller attackeras och dödas i tillräcklig utsträckning av immunförsvaret.

PhD A-C Engwall känner dessutom inte till något exempel på ett terapeutiskt vaccinprojekt av RhoVacs enkla typ dvs med tillförda antigener i lösning som har lett till marknadsgodkännande efter att man framgångsrikt har lyckats bryta den av thymus uppkomna toleransen och generera ett tillräckligt starkt immunsvar mot ett utvalt kroppseget inre proteins epitoper som presenteras på cellytan.
PhD A-C Engwall, som är expert på bl a just  antigenpresentation som hon doktorerade på, gjorde en första vetenskapligt baserad analys av RhoVac:s terapeutiska cancervaccin-kandidat RV001 hösten 2016 som finns länkat till här. Den är fortfarande aktuell. 


Hon kommenterade sedan även RhoVacs utsagor 8 februari, VDs på forum utlagda mailsvar 3 och 4 april och VDs presentation 29 maj 2017 i följande respektive länkar :






PhD A-C Engwall tycker f ö rent allmänt mycket illa om när kapitalet dras till biotechbolag med uppenbart undermåligt forskningsunderlag och att det är oetiskt att i de fallen starta kliniska studier på svårt sjuka patienter. 
Den som köper aktier i RhoVac kan enligt min egen bedömning knappast vara både tillräckligt insatt och samtidigt allvarligt tro på att RV001-projektet på lång sikt ska kunna resultera i ett godkänt terapeutiskt cancervaccin. Sannolikheten för det senare känns nästan som i PharmaLundensis-klass när det gäller deras ursprungliga läkemedelsprojekt inom KOL. 


WntResearch hade med vissa kortvariga svackor klarat att ända sedan 2013 behålla förtroendet - framför allt för den prekliniska forskningen som berör Foxy-5 - men eftersom de 2017 trots upprepade önskemål vägrade att avslöja hur RELEVANTA alla de olika patienternas Fas Ib-utfall var m a p deras (hittills ospecificerade) 10 mest uppreglerade mRNA-uttryck kunde man tyvärr befara att de saknar tillräckliga bevis för att Foxy-5 signalerade tydligt nog via dess receptor Frizzled-5 hos de flesta eller alla patienter. Det skulle i så fall teoretiskt t ex kunna bero på att receptorn inte var uttryckt i tillräckligt stor omfattning i patienternas tumörvävnad. 
Det hade efter CSOs presentation 22 mars 2017 ifrågasatts vilka mRNA-uttryck-förändringarna var som låg till grund för diagrammet som visade storleken på de 10 mest uppreglerade genuttrycken i genomsnitt per patient i  WntResearchs Fas Ib-studies dosfinnande del för de 12 första behandlade cancerpatienterna och där medianvärdena (av 3 patienters snittvärden på varje dosnivå) på de 4 dosnivåerna var en viktig del av bevisningen att Foxy-5 når fram till cancercellerna och signalerar relevant dvs ger upphov till Wnt-5a-liknande signalering. Sker inte sådan relevant signalering är Foxy-5 i princip värdelös i cancer. 
CSO Tommy Andersson ringde mig spontant (dvs helt oaviserat) en morgon en kort tid efter att presentationen hade ägt rum när jag och min fru var i Spanien efter uppståndelsen kring detta på aktieforum då jag och min fru ändå redan innan hade visat att de uppgifter som bolaget hade presenterat inkl muntliga om en parallell liknande utfallsprofil i blodceller (vita blodkroppar som har samma viktiga receptor Frizzled-5 för Foxy-5 och Wnt-5a) starkt pekade på att Foxy-5 signalerar biologiskt dvs relevant som önskat och väntat, MEN jag uppmanade CSO i telefonsamtalet att ändå komma med MER data om precis vilka 10 mRNA-uttryck det gällde för de olika patienterna för att få denna fråga ur världen. Utan presenterade relevanta geners mRNA-förändringar är det inget tillräckligt bevis. 
Det finns storleksordningen 30 000 gener i människokroppen. Teoretiskt är det därför t o m möjligt att det rent slumpmässigt med en veckas mellanrum skulle kunna mätas en liknande uppreglering av ett 10-tal geners genomsnittliga mRNA-uttryck med om man inte ställer krav på att det ska vara SAMMA gener för de olika patienterna räknat per cancerindikation.  

Förre VD H L utlovade i mail till mig både 29 mars och 4 april 2017 att mer data om detta skulle offentliggöras :

"Gen-expressions data är mycket omfattande och analyserna inkluderar kartläggning av olika pathways m.m.,  men vi kommer att redogöra för ytterligare resultat av dessa analyser och övriga resultat i takt med att de föreligger." 
" Referensvärden, normalisering av analysdata, och pathway kartläggning ingår i vår databehandling, men tack för ditt in-put till denna process. Vi kommer senare att  kunna offentliggöra mer detaljer om våra resultat, men just nu har det varit viktigt för oss att vi har ett underlag till att bestämma dos för vidare utveckling. " 

Detta var en så oerhört viktig fråga att risknivån ökar kraftigt sett från aktiemarknadens synpunkt, allt annat lika, inför Fas II-studien om det inte kunde bevisas att Foxy-5 verkligen nådde fram och signalerade tillräckligt starkt i alla eller nästan alla cancerpatienter i synnerhet de med koloncancer. 
Relevanta sådana mRNA-data finns redan från mekanistiska signalvägar som det har publicerats forskningsresultat om i ett mycket stort antal vetenskapliga artiklar av CSO Tommy Anderssons forskargrupp med in vitro-studier av Foxy-5 och Wnt-5a i  de tre huvudindikationerna. De är inga hemligheter. 
Exempel på några sådana möjliga relevanta gener är de som kodar för 
i koloncancer : JNK, AP1,15-PGDH, SI, Mucin-2 
i bröstcancer : DDR1, Cdc42, PKC 
i prostatacancer : JNK, E-Cadherin 

Speciellt mRNA-förändringarna m a p generna i koloncancer enligt ovan är särskilt intressanta inför Fas II-studien. De uppreglerades in vitro i koloncancerceller enligt Tommy Anderssons forskargrupps resultat publicerade 2016.  

Av presentationen som bolaget höll 17 oktober 2017 framgår indirekt att man faktiskt sannolikt verkade sakna bevis på att relevanta mRNA-uttryck uppreglerades i Fas Ib-studien i tillräcklig omfattning eftersom CSO Tommy Andersson menade att det är få celler i tumörerna som är rörliga och enligt honom därmed relevanta och prover tas på stora grupper av celler. Men det innebär samtidigt  sannolikt ett indirekt erkännande att figuren i presentationen 22 mars 2017 inte var något tillräckligt bevis. PhD A-C Engwall drog samma slutsats:

Sedan dess finns alltså en kritisk riskaspekt kvar från Fas I och innan Fas Ib om Foxy-5 som ännu är obesvarad och därför blev framgångschansen med Foxy-5 i Fas II-studien mycket svårare att bedöma hösten 2017 än om man säkert visste att Foxy-5 når fram till tillräckligt många relevanta cancerceller och sedan kan signalera tillräckligt effektivt genom dess receptor dvs Frizzled-5.  


PM 21 augusti 2018 gav intressant ny information att Foxy-5 minskar antalet cancerstamceller och att ett patent avseende detta är sökt och övertaget från "uppfinnaren" och att ansökan blir publik någon gång under 2019. Jag bl a mailade bolaget för flera år sedan om att färsk preklinisk forskning som indirekt pekade på just detta om man kopplade ihop flera olika studier :
Möjligen kan dessa uppgifter förändra förväntningarna på utfallet av Fas II-studier med Foxy-5 i positiv riktning i indikationer där det är visat att Foxy-5 verkligen motverkar cancerstamceller. 


NeuroVive med bl a inriktning på mitokondriell medicin var tidigare ett mycket stort aktieinnehav men det 2014 kraftigt reducerade aktieinnehavet i, vars relativa risk/reward hade försämrats av en kraftig kursuppgång till ca 80 kr som medförde att min då aktuella målkurs uppnåddes, avvecklades helt i december 2014 efter att punkt 2:s kriterium ovan hade satisfierats.
Det blev nämligen då känt att en extern italiensk Fas III-studie med cyklosporin-A mot reperfusionskada hade misslyckats, dvs i samma indikation, med samma verksamma beståndsdel och i samma dos som i NeuroVives egen Fas III-studie. NeuroVive valde själva att då att i lätt "bortförklarande" ordalag tona ned denna externa studies tråkiga utfall och påpekade på några skillnader mellan studieuppläggen. 2015 presenterades sedan Fas III-studiens resultat som innebar ett stort misslyckande och en sedan dess bestående kurskollaps. NeuroVive har en ganska bred projektportfölj numera men utspädningseffekter efter flera nyemissioner gör att aktien lär förbli pressad jämfört med 2010-2014.



QuiaPEG passar väldigt bra in på punkt 4 eftersom fyra personer är kopplade till skandalföretaget Resistentia där en halv miljard kr förlorades. 


PhD A-C Engwall och jag har tidigare identifierat många övervärderade biotechbolag som Kancera när kursen låg på på 4-8 kr eller dåligt vetenskapligt underbyggda biotechrelaterade projekt som t ex Creative Antibiotics som sedan gick i konkurs. 
Som kanske har framgått för många tidigare är PharmaLundensis ursprungliga "kol-mot-KOL-projekt" skräckexemplet nummer ett avseende punkt 1.
Se även aktieanalysen av PharmaLundensis från 2011 : 


Det allra första exemplet på noterade aktiebolag där jag med min frus kompetens som viss hjälp avslöjade den lövtunna forskningsgrunden gällde Bringwells häsokostpreparat för viktnedgång CUUR, vilket jag skrev om redan 2004. Aktien är avnoterad efter ett uppköp 2017 men till en avsevärt lägre kurs än nivån 2004.


Vidare skrev jag en analys i två delar om medtech-bolaget ProstaLund i november 2013 eftersom deras behandlingsmetod påstods även ha en grundad potential att kraftigt motverka uppkomst av prostatacancer vilket, efter ett tips från en forumskribent, insågs var märkligt och kunde bevisas vara mindre troligt och istället mer troligt förklaras av bias i bolagets egen tolkning av viss statistik :
PhD A-C Engwall lyssnade på den numera avgångne VDn i ProstaLund och refererade på :
Att aktien var extremt högt värderad över 30 kr några dagar i november 2013 exklusive prostatacancer-delen insågs strax därefter enormt lätt efter förståelsen av bias-faktorns betydelse i den analys jag gjorde. 
Jag hade själv därför delvis tur själv som insåg detta i ett mycket gynnsamt kursläge att ta hem en kortsiktig bra vinst med ett mindre innehav och sedan dess har aktiekursen varaktigt rasat. 




loparn


































































.