Gitarrstämmare i din mobiltelefon   -> 




RhoVac

Ann-Cathrin Engwall (född Svensson) har fyra akademiska examina i naturvetenskap och medicin nämligen farmaci, fil kand i medicinsk bioteknologi, MSc i bioteknologi och PhD i molekylär cellbiologi med inriktning immunologi och virologi. 
Hon har erfarenhet från bl a forskning om antigenpresentation, virusforskning, cancerforskning, blodhjärnbarriären, läkemedels- och vaccinutveckling i bioteknikindustrin, utveckling av biofarmaceutiska tillverkningsprocesser och som inbjuden forskare på ansedda tyska Paul Erlich Institute som ungefär motsvarar svenska läkemedelsverket och smittskyddsinstitutet sammanslagna.

Ann-Cathrin Engwall om löparn :


"Bo is an extraordinary person with an intellect far beyond most individuals. He can penetrate and understand most complex information really fast and contribute with his own theories and conclusions. Working many years as a University teacher I have never ever previously met anyone that can learn, understand and interpret immunology principles as fast and accurate as Bo. He can manage within different widespread areas as economy, physics, medicine, sports and appear as an specialist in all of them. It has been a pleasure and an honour to have worked alongside Bo in mutual projects"


Nedanstående text av löparn om Aktietorget-noterade cancerforskningsbolaget RhoVac är reviderad och godkänd av PhD A-C Engwall 


RhoVacs läkemedelskandidat har en mycket liten chans att generera ett tillräckligt starkt immunologiskt svar mot målmolekylen enligt en holländsk cancerforskare och immunolog som jag och min fru känner, och min fru PhD A-C Engwall håller med om detta eftersom hon också är immunolog (och var projekthandledare till den förra). Båda är PhD i immunologi bl a. Projektet är vetenskapligt inte tillräckligt underbyggt. Därför ratade jag aktien tidigt, efter en kompletterande kort egen analys. 

Jag investerar inte i biotechbolag som jag inser har väldigt små chanser att lyckas och/eller som framstår som mindre seriösa. Jag gav i samband med en formell aktieanalys som mynnade ut i säljrekommendation 2013 vid kurs över 30 kr upp ProstaLund väldigt snabbt när insikten om att deras metod som påstods även skulle kunna motverka prostatacancer byggde på en feltolkad bias-smittad statistik. Exklusive den möjligheten var aktiens extremt övervärderad enligt analysen.
Jag sålde och varnade för NeuroVive 2014 när det lite oväntat kom en misslyckad extern Fas III-studie med samma verksamma beståndsdel i samma indikation som deras då pågående och värdemässigt centrala Fas III-studie då aktiekursen var storleksordningen 10 ggr högre än i september 2016.
Jag valde att sälja Immunicum vid kursnivå klart över 30 kr när deras informationsgivning i PM bevisligen var missledande i den svenska versionen om antal överlevande i en rapport om deras levercancerstudie 2015. De hade kunnat tala klarspråk direkt men tvingades komma med ett nytt PM.
Jag valde däremot att "syna" utfallet i PledPharmas viktiga Fas IIb-studie 2015 eftersom risk/reward bedömdes vara mycket gynnsam men tog hem vinsten tidigt vid kurs kring 48 kr efter en kraftig kursuppgång orsakad av det positiva studieutfallet och aktien har ännu inte varaktigt etablerat sig över den kursnivån.

RhoVac har enligt vår bedömning (dvs jag inkl de två forskarutbildade PhD med immunologi som specialitet) en ytterst liten chans att nå marknadsgodkännande utgående från en så tunn forskningsgrund som man förmedlar i introduktionsprospektet. Man chansar alldeles för mycket och går för tidigt till kliniska studier på ett bristfälligt underlag om man enbart ville optimera utfallet i dem.
Marknaden är dock oftast alltför okunnig för att bedöma läkemedelsprojekt, speciellt på preklinisk nivå. Jag gissar att nästan alla aktiespekulanter har läst noll vetenskapliga artiklar som direkt berör RhoVacs projekt, inte bara pga att de är relativt få i detta fall. Det duger inte om man ska seriöst bedöma i synnerhet prekliniska projekts kvalitet och vetenskapliga underbyggnad.

RhoVacs läkemedelskandidat RV001 ska inte generera effekt specifikt mot själva spridningsmekanismerna i cancerceller, utan ska precis som nästan alla cancerprojekt hämma tumörcellers tillväxt eller döda cancerceller, i RhoVacs fall metastaserande cancerceller och uppkomna metastasers cancerceller vilka kraftigt överuttrycker målmolekylen proteinet RhoC. 
Var finns de vetenskapliga bevisen för att det kan komma att fungera på cancerpatienter, t ex i den valda Fas I/II-indikationen icke-småcellig lungcancer ? RhoVac har t ex inte gjort in vitro-studier med RV001 på den indikationen enligt introduktionsprospektet. 
En metastaserande cancer utvecklas successivt från en primärtumör och en del tumörceller ändrar egenskaper på ett sätt så att de kan sedan sprida sig och i enstaka fall ge upphov till en metastas.
Själva spridningsmekanismerna i sig vid metastaserande cancer adresseras således inte specifikt med RhoVacs koncept att döda RhoC-uttryckande cancerceller, även om metastaserande celler och metastasers cancerceller avses att dödas med deras riktade immunterapi vilket givetvis vore mycket bra om det vore effektivt och det inte fanns ungefär lika bra längre framåtskridna projekt. 

WntResearchs Foxy-5 i Fas Ib är som jämförelse däremot tämligen unik i kliniska studier som speciellt designad småmolekyl att motverka metastaseringsprocessen i form av cancercellernas rörelser och invadering av andra organ i främst bröst-, kolon- och prostatacancer och därför f n i praktiken utan direkt konkurrens. Foxy-5 har till skillnad från RV001 dessutom ett mycket starkt prekliniskt forskningsunderlag, speciellt i bröstcancer, se t ex den URSTARKA bröstcancer-"bevisningen" .
Både RV001 och Foxy-5 är dock enligt respektive bolag tänkta att kombineras med kompletterande annan cancerbehandling. Om båda hypotetiskt skulle fungera skulle kanske även de kunna fungera ihop, men fortfarande även med andra cancerläkemedel som riktar sig främst mot primärtumörens cancerceller.

Immunterapi är dessutom inget enkelt. Det är inte bara att spruta in ett lämpligt antigen och hoppas på det bästa s a s om man vill ha någon rimlig chans till framgång. T ex Immunicums mer avancerade vaccinterapi syftar till att kroppens T-celler ska angripa både primärtumören och förhoppningsvis åtminstone delvis motverka eventuella redan uppkomna metastaser i några fall där Intuvax eventuellt sätts in sent och på så sätt förlänga livet. Men Intuvax skapar sitt immunsvar via en hel uppsättning naturliga individuella dvs patientspecifika tumörantigen och har dessutom en inbyggd adjuvansmekanism. 
Ändå så fungerade Intuvax inte effektmässigt tillräckligt bra på alla patienter i huvudindikationen njurcancer enligt Fas I/II-utfallet, utan på en del av dem, medan några avled före förväntad medianöverlevnad. Det beror sannolikt till viss del på att även om Intuvax genererar ett starkt brett individualiserat immunsvar mot många tumörspecifika antigen så kommer den enskilde patientens immunförsvars egenskaper att påverka utgången också och därför medföra att t ex flera patienter svarar dåligt på behandlingen, även i kombinationsbehandling som i Fas I/II-studien.

RhoVac nämner inte i prospektet om de har ett adjuvans som ska förstärka och styra det immunologiska svaret. Ett förstärkande adjuvans är fundamentalt i sådana här sammanhang. Immunicums allogena dendritceller utgör ett adjuvans eftersom dessa är främmande dvs andra människors celler och därför förstärker immunsvaret. Dessutom har Intuvax enligt uppgift en extra "cocktail" av ingredienser som ska förbättra resultatet ytterligare. 
Målmolekylen RhoC finns uttryckt inuti cellen i cellplasman och i plasmamembranet och den kan därför vara extra svår att skapa ett tillräckligt starkt immunsvar mot jämfört med mot ett ytprotein, så ett adjuvans som styr immunsvaret åt rätt håll, i detta fall ett s k Th1-svar, är sannolikt nödvändigt för att försöka åstadkomma en effektiv anticancereffekt, även om detta ändå kan vara otillräckligt. Ingenting av detta tas upp och diskuteras i introduktionsprospektet och ordet adjuvans förekommer över huvud taget inte i detsamma. Av ett PM 31 maj 2016 framgår dock att RhoVac använder adjuvanset Montanide, men det framgår inte heller där vilken effekt det kan väntas ha mer precist m a p Th1/Th2-svar i människa. 
Det kan i sammanhanget nämnas att ett svenskt lovande ej aktiemarknadnoterat allergivaccin-projektbolag Resistentia kraschade 2008 trots föregående investeringar i halvmiljardklassen från Industrifonden, Big Pharma m fl kända investerare främst pga ett felaktigt val av adjuvans i strid med den vetenskaplige grundarens intentioner, men han blev bortmanövrerad pga inkompetens och kortsiktiga hänsyn.

RhoVacs projekt stödjer sig inte på någon in vivo-studie där läkemedelskandidaten testas i cancermodeller i t ex möss för att se dess eventuella effekt på sjukdomen. Oavsett orsaken, t ex svårigheter att testa immunterapier i djurförsök, minskar frånvaro av in vitro- och in vivo-studier i den valda cancerindikationen för senare kliniska studier sannolikheten för framgång när effekt på patienter ska undersökas, allt annat lika. Immunicum däremot har dock refererat till djurstudier t ex i bröstcancer

RV001-projektet är trots dess prekliniska status relativt gammalt av patent-ansökans tidpunkt 2008 att döma. Under motsvarande tid har t ex flera tjogtals egenproducerade och externa vetenskapliga artiklar med mycket gynnsamma effektresultat in vitro, in vivo och dessutom med klinisk återkoppling till mycket gynnsamma överlevnadsdata för långt över 2000 cancerpatienter publicerats i vetenskapliga studier som stödjer WntResearchs båda cancerprojekt Foxy-5 och Box-5 mot metastaseringsprocessen. 

In vitro-studier dvs lite förenklat uttryckt "provrörsexperiment" är det mest basala som brukar göras i prekliniska studier när man vill studera om och i så fall hur en effekt kan tänkas uppkomma. Sådana bör det om möjligt finnas tillräckligt många av i seriösa projekt och där man helst noga utvärderar effekt och de molekylära och cellulära mekanismerna i vald(-a) klinisk-(a) indikation(er) om framgångschansen ska bli bättre än snittet i kliniska studier. 
Eftersom olika cancer-indikationers tumörceller t ex har olika ursprunglig celltyp och olika mikromiljö kan det t ex vara mycket stor skillnad mellan den mekanististiska cellsignaleringen i olika indikationer. Det går därför inte utan vidare att applicera en viss mekanism eller effekt i en viss cancerindikation på en annan cancerindikation och det gäller även målinriktade immunterapier.
Vidare har olika cancerformer ett försvar mot kroppens immunsystem, och vad talar för att det inte begränsar effekten av RV001 kraftigt i detta fall när de varken kan stödja sig på gynnsamma resultat från in vitro- eller in vivo-tester med RV001 i den valda Fas I/IIa-indikationen icke-småcellig lungcancer, utan endast in vitro-försök i några andra cancerindikationer ?

I introduktionsprospektet står följande :
"Ofta erhålls cancerdiagnos först när cancerceller metastaserar – det vill säga, diagnos ställs i samma fas som uppreglering av RhoC sker. Detta innebär att immunförsvaret endast exponerats för detta överuttryck under en relativt kort period när behandling med cancervaccin påbörjas, vilket betyder att kroppen inte hunnit utveckla acceptans för överuttrycket av RhoC i någon större utsträckning."

RhoC uttrycks dock naturligt i många vävnader enligt proteinatlasen på http://www.proteinatlas.org/ENSG00000155366-RHOC/tissue
vilket potentiellt skulle kunna öka risken för auto-immuna sjukdomar i människa om man ger RV001.
Å andra sidan, vilket skulle motverka anticancereffekten och kanske vara ännu allvarligare, kan immunsvaret av RV001 hämmas av att RhoC redan uttrycks naturligt eftersom kroppens immunförsvar måste acceptera RhoC som ett kroppseget protein. Enligt PhD A-C Engwall och den holländska cancerforskande immunologen är det i praktiken mycket svårt att häva immunförsvarets tolerans mot ett naturligt kroppseget protein.
 

Jag skulle aldrig ha köprekommenderat WntResearch för deras bedömt enormt fina risk/reward i april 2013 om Foxy-5 enligt min och PhD A-C Engwalls initiala analys hade konstaterats ha ett så tunt vetenskapligt underlag (dvs utan vare sig gynnsamma in vitro- och in vivo-resultat för effekt och mekanismer eller klinisk återkoppling till omfattande mycket gynnsamma överlevnadsdata för framgång i framtida kliniska studier i Fas II-III), som RhoVac har presenterat i deras introduktionsprospekt.

Det finns massor med andra immunterapi-projekt som också syftar till att döda cancerceller och på så sätt förhoppningsvis motverka tumörers tillväxt eller t o m bota från cancer i flera fall. Konkurrensen inom det just nu mest populära området immunterapier mot cancer är således mycket hård.

Det är således en mycket grov chansning att starta kliniska studier som RhoVac gör utan grundläggande in vitro- och in vivo -resultat som direkt stödjer läkemedelskandidaten RV001:s effekt inför Fas I/IIa-studien i icke-småcellig lungcancer. 
Det är väl gissningsvis endast likaledes Aktietorget-noterade PharmaLundensis bland de svenska noterade forskningsbolagen som är ännu värre i chansningshänseende i deras KOL-projekt, visserligen MYCKET värre men ändå.

RhoVac har noll vetenskapliga artiklar som berör projektet länkade eller på annat sätt tydligt refererade till i prospektet. Det finns dock givetvis en hel del publicerat om målproteinet RhoC men av någon anledning ville man inte räkna upp några relevanta studier i prospektet. 
Jag har dock inte hittat en endaste vetenskaplig artikel med läkemedelskandidaten RV001 omnämnd på Internet (men däremot ett antal haussar-artiklar om RhoVac sannolikt skrivna av immunologiskt okunniga aktieägare).

Ändå köper många investerare aktier i RhoVac, uppenbarligen utan att bry sig om eller förstå varför det skulle kunna lyckas i slutändan att läkemedelskandidaten skulle erhålla ett marknadsgodkännande. Det framstår nämligen som väldigt osannolikt i detta fall.

Risk/reward blir inte så attraktiv om risken är så uppenbart skyhög att det är meningslöst att satsa på lång sikt.  
Med vetskap om att de allra flesta prekliniska läkemedelskandidater misslyckas statistiskt sett är det enormt värdefullt om man som placerare kan någorlunda "sålla agnarna från vetet".

-------------------------

Sedan texten ovan skrevs hösten 2016 hade aktiekursen per 31 mars 2017 rasat från omkring 13 kr, och det har under 2017 framkommit att RhoVac plötsligt har bytt cancerindikation i Fas I/II-studien till prostatacancer, utan att det verkade ha förklarats närmare i PM eller bokslutsrapporten. Inte heller i den indikationen fanns några prekliniska studier publicerade med RV001. 
Jag rekommenderar läsning av PhD A-C Engwalls analyser och kommentarer om RhoVac från 2016-2017 vilka mer i detalj på vetenskaplig grund förklarar varför framgångschansen för RhoVacs RV001-projekt är ovanligt liten när det gäller att lura immunsystemet att bryta toleransen mot en målmolekyl som är ett kroppseget inre protein som RhoC (som har betydelse för sårläkning). Hon har doktorerat på just antigenpresentation som det handlar om här och även arbetat i läkemedelsindustrin  i praktiken specifikt med just att försöka bryta en sådan tolerans.